Bezpečnost a účinnost roflumilastu a pioglitazonu při léčbě dospělých s nealkoholickou steatohepatitidou

Kritéria pro zařazení:

1. Podle názoru zkoušejícího je pacient schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
2. Pacient nebo případně jeho právně přijatelný zástupce podepíše a datuje písemný formulář informovaného souhlasu a jakékoli požadované oprávnění k ochraně soukromí před zahájením jakýchkoli studijních postupů.
3. Má historickou diagnózu NASH, stanovenou ne více než 12 měsíců před vstupem do studie na základě histologie (jaterní biopsie).
4. Má skóre aktivity NAFLD (NAS) ≥3, se skóre alespoň 1 u steatózy a lobulárního zánětu – dílčích složek NAS. Je přijatelné, pokud je skóre pro balonování hepatocytů „nulové“.
5. Subjekt má MRI stanovenou frakci jaterního tuku rovnou nebo vyšší než 7 procent.
6. Subjektem je žena nebo muž ve věku 18 až 80 let včetně.
7. Muž, který je nesterilizovaný a sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu po celou dobu trvání studie a po dobu 30 týdnů po poslední dávce.
8. Žena ve fertilním věku, která je sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, souhlasí s rutinním používáním adekvátní antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu po celou dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce.
9. Pokud užívá vitamín E a/nebo pentoxifylin, subjekt dostával stabilní dávku po dobu 6 měsíců před randomizací, zahájil léčbu vitamínem E a/nebo pentoxifylinem před kvalifikační jaterní biopsií a souhlasí s udržením stabilní dávky po celou dobu studie, když možný.
10. Subjekt má hladinu ALT při screeningu mezi 55 a 250 IU/l včetně a mezi 60 a 250 IU/l při jedné další příležitosti během 6 měsíců před randomizací.
11. Pokud užíváte statin, měl by být na stabilní dávce po dobu 6 měsíců před screeningem.
12. Pokud užíváte blokátory receptorů pro angiotenzin a rybí tuk, měli byste být na stabilní dávce alespoň 3 měsíce před screeningem.
13. Pokud je diabetik, subjekt je na stabilní dávce metforminu, inhibitoru dipeptidylpeptidázy-4, sulfonylmočoviny nebo inzulínu nebo jejich kombinace po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má v anamnéze chronické onemocnění jater jiné než NASH, např. chronickou nebo akutní hepatitidu, Wilsonovu chorobu, alkoholické onemocnění jater nebo jakékoli jiné onemocnění jater neaktivní s NASH.
2. Subjekty s jaterní cirhózou (jakékoli příčiny) nebo laboratorními či klinickými příznaky funkčního jaterního selhání
3. Klinicky relevantní abnormální laboratorní hodnoty naznačující nediagnostikované onemocnění jiné než NASH vyžadující další klinické hodnocení (podle hodnocení zkoušejícího).
4. Subjekt má aktivní rakovinu nebo anamnézu maligního onemocnění (kromě bazaliomu) během 5 let před Screeningem nebo jakoukoli anamnézu rakoviny močového měchýře.
5. Subjekt s anamnézou úbytku nebo nárůstu hmotnosti > 10 liber během 6 měsíců před screeningem.
6. Subjekt s anamnézou bariatrické chirurgie během 5 let před screeningem.
7. Subjekt dostal jakoukoli testovanou sloučeninu během 30 dnů před screeningem nebo se v současné době účastní jiné klinické studie.
8. Subjekt má v anamnéze hypersenzitivitu nebo alergie na roflumilast nebo pioglitazon včetně jakýchkoli souvisejících pomocných látek.
9. Subjekt je povinen užívat vyloučené léky.
10. Subjekt užíval orální nebo injekční glukokortikoidy po dobu delší než 7 dní během 3 měsíců před screeningem.
11. Subjekt má špatně kontrolovaný diabetes mellitus 1. nebo 2. typu s HbA1c ≥8,5 při screeningu nebo podle posouzení zkoušejícího.
12. Subjekt má hepatitidu A, B nebo C.
13. Subjekt má závažná imunologická onemocnění (např. známá HIV infekce, roztroušená skleróza, lupus erythematodes, progresivní multifokální leukoencefalopatie) hodnocená při Screeningu.
14. Subjekt měl v anamnéze diabetickou gastroparézu nebo anamnézu chirurgického bypassu žaludku.
15. Subjekt měl v anamnéze koronární angioplastiku, umístění koronárního stentu, operaci koronárního bypassu nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem.
16. Subjekt měl srdeční selhání podle New York Heart Association třídy (II-IV) bez ohledu na terapii.
17. Subjekt měl diastolický krevní tlak vyšší než 100 mm Hg nebo systolický krevní tlak vyšší než 160 mm Hg (k určení způsobilosti subjektu bude použit průměr ze 3 sériových měření TK).
18. Subjekt má přítomnost nebo historii psychotické poruchy, která může být spojena se sebevražedným myšlením, myšlenkami nebo chováním. Tyto poruchy zahrnují, aniž by byl výčet omezující, depresi, psychózu, psychotické poruchy a schizofrenii. Subjekty budou monitorovány Columbia-Suicide Závažnost Rating Scale po celou dobu trvání studie.
19. Subjekt má v anamnéze zneužívání drog (definované jako užívání nelegálních drog) nebo v anamnéze zneužívání alkoholu (definované jako pravidelná nebo denní konzumace více než 2 alkoholických nápojů denně u žen nebo 3 alkoholických nápojů denně u mužů. Jeden nápoj odpovídá 12-uncovému pivu, 4-uncové sklence vína nebo 1-uncovému panákovi tvrdého alkoholu.) do 1 roku před screeningovou návštěvou.
20. Subjekt má hemoglobin <120 g/l u mužů a <100 g/l u žen.
21. Subjekt dostával pioglitazon nebo roflumilast v předchozí klinické studii nebo jako terapeutické činidlo během 1 roku před screeningem.
22. Pokud je žena, subjekt je těhotný nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět před, během nebo do 1 měsíce po účasti v této studii; nebo mají v úmyslu darovat vajíčka během takového časového období.
23. Subjekt je přímým rodinným příslušníkem, zaměstnancem místa studie nebo je v závislém vztahu se zaměstnancem místa studie, který se podílí na provádění této studie (např. manžel/manželka, rodič, dítě, sourozenec) nebo může souhlasit pod nátlakem.
24. Subjekt má významné výsledky z fyzikálních vyšetření nebo klinických laboratorních výsledků, které by podle uvážení zkoušejícího znesnadnily úspěšné zvládnutí a sledování subjektu podle protokolu.