Studie bezpečnosti, snášenlivosti a biologické aktivity tocilizumabu u pacientů s neinfekční UVEITIDOU: Studie STOP-UVEITIS (STOP-Uveitis)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18;
• Schopnost dát informovaný souhlas a zúčastnit se všech studijních návštěv;
• Nechte zkoušející určit diagnózu uveitidy jako neinfekční;
• Mít aktivní uveitidu, definovanou jako zákal sklivce alespoň 1+ (stupnice SUN) ve studovaném oku. Jak je uvedeno výše, alespoň 12 z randomizovaných subjektů musí mít také zákal sklivce ≥ 2+. a:
• nedostávají žádnou jinou léčbu; nebo,
• užíváte prednison ≥10 mg/den (nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu) a/nebo alespoň 1 další systémové imunosupresivum;
• Máte zadní, střední nebo panuveitidu; u panuveitidy, pokud je přítomna přední složka, musí být menší než zadní složka;
• Dostatečný zánět vyžadující systémovou léčbu nebo dlouhodobou regionální léčbu. Pacienti, o kterých se zkoušející domnívají, že mohou potřebovat pouze krátkodobou lokální terapii, by neměli být zařazováni.
• Nejlépe korigovaná studie VČASNÉ LÉČBY DIABETICKÉ RETINOPATIE (ETDRS) zraková ostrost 20/20 až 20/400 (přibližně 80 až 20 písmen) ve studovaném oku;
• Nejlépe korigovaná ETDRS zraková ostrost 20/400 nebo lepší ve druhém oku (přibližně 20 písmen).
• Musí mít rentgenový snímek hrudníku do 3 měsíců před zařazením bez známek malignity, infekce nebo fibrózy.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru. Kromě toho musí sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním DVĚ z následujících adekvátních forem antikoncepce, když užívají studijní medikaci: perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; podvázání vejcovodů; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce se spermicidem; nebo partner po vasektomii.
• Muži musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (latexové kondomy) při sexuální aktivitě během užívání studovaného léčiva a po dobu 28 dnů po užití poslední dávky studovaného léčiva.
• Subjekty s dokumentovanou anamnézou neinfekční intermediární, přední a intermediární, zadní nebo pan-uveitidy včetně, ale bez omezení na: intermediární uveitidy, sarkoidózy, Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndromu, ptačí retinochoroidopatie, retinální vaskulitidy, sympatiku oftalmie, multifokální choroiditida s panuveitidou. Před screeningem studie musí být potenciální jedinci hodnoceni a vyšetřováni na infekční etiologii výzkumnými pracovníky, možná jako součást standardního klinického acre; všechna vyšetření k vyloučení infekčních příčin musí být provedena do 3 měsíců od screeningu studie STOP-UVEITIS.
• Aktuálně aktivní a nekontrolovaná uveitida (typů uvedených výše), která podle rozhodnutí zkoušejícího vyžaduje zahájení monoterapie kortikosteroidy v dávce ≥ 10 mg/den (nebo ekvivalentní) nebo terapii prednizonem a imunomodulační terapii nebo injekce kortikosteroidů ( intravitreální nebo periokulární); nebo uveitida u subjektů, u kterých je perorální kortikosteroid kontraindikován, relativně nebo absolutně.
• Důkaz aktivního neinfekčního zánětu oka, který podle rozhodnutí zkoušejícího vyžaduje terapii (např. sklivcové buňky, zákal sklivce, retinální vaskulitida, chorioretinitida). Takový důkaz může být dokumentován klinickým vyšetřením, fotografií nebo pomocným testováním (např. fluoresceinová angiografie, indocyaninová zeleň (ICG), optická koherentní tomografie). Pokud výzkumník určí, že stupeň zánětu lze monitorovat z hlediska regrese nebo progrese, může být kritérium zánětu splněno.
• Během prvních 6 měsíců studie neplánuje podstoupit elektivní operaci oka.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli významné oční onemocnění, které by mohlo ohrozit vidění studovaného oka. Patří mezi ně, ale nejsou omezeny na:

  • Diabetická retinopatie: proliferativní diabetická retinopatie (PDR) nebo neproliferativní diabetická retinopatie (NPDR), které ohrožují zrak.
  • Věkem podmíněné makulární degenerace;
  • Myopická degenerace s aktivní subfoveální choroidální neovaskularizací.
  • Stav pokročilého glaukomu po trabekulektomii nebo umístění trubice/chlopně

• Jakékoli z následujících ošetření během 90 dnů před dnem 0 nebo předpokládané použití kteréhokoli z následujících ošetření zkoumaného oka:

  • Intravitreální injekce (včetně, aniž by byl výčet omezující, steroidů nebo antivaskulárních endoteliálních růstových faktorů);
  • Zadní subtenonové steroidy
• nitrooční chirurgie během 90 dnů před dnem 0 ve studovaném oku;
• Kapsulotomie během 30 dnů před dnem 0 ve studovaném oku;
• Anamnéza vitreoretinální chirurgie nebo vyboulení sklery
• Jakákoli oční operace (včetně extrakce šedého zákalu nebo kapsulotomie) studovaného oka předpokládaná během prvních 180 dnů po dni 0;
• Nitrooční tlak (IOP) ≥25 mmHg ve studovaném oku (pacienti s glaukomem užívající ne více než 2 topické léky s IOP
• Dilatace zornic neadekvátní pro kvalitní stereoskopickou fotografii fundu ve studovaném oku;
• Neprůhlednost médií, která by omezovala klinickou vizualizaci;
• Přítomnost jakékoli formy oční malignity ve studovaném oku, včetně choroidálního melanomu;
• Anamnéza herpetické infekce ve studovaném oku nebo adnexech;
• Přítomnost známé aktivní nebo neaktivní toxoplazmózy v každém oku;
• Oční nebo periokulární infekce v každém oku;
• Účast na jiných hodnocených klinických zkouškách léčiva nebo zařízení během 30 dnů před Dnem 0 nebo plánování účasti v klinických studiích jiného hodnoceného léčiva nebo zařízení do 180 dnů po Dni 0. To zahrnuje oční i neokulární klinické studie
• Velká operace (včetně operace kloubu) do 8 týdnů před screeningem nebo plánovaná velká operace do 6 měsíců po randomizaci
• Předchozí léčba pomocí jakýchkoli terapií deplečních buněk, včetně zkoumaných látek nebo schválených terapií, některé příklady jsou CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 a anti-CD20
• Léčba intravenózním gamaglobulinem, plazmaferézou nebo kolonou Prosorba do 6 měsíců od výchozího stavu
• Imunizace živou/oslabenou vakcínou během 4 týdnů před výchozí hodnotou
• Předchozí léčba tocilizumabem (TCZ)
• Jakákoli předchozí léčba alkylačními činidly, jako je chlorambucil, nebo totální lymfoidní ozařování
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze
• Důkazy o závažných nekontrolovaných souběžných kardiovaskulárních, nervových, plicních (včetně obstrukční plicní nemoci), ledvinových, jaterních, endokrinních (včetně nekontrolovaného diabetes mellitus) nebo gastrointestinálních onemocněních (včetně komplikované divertikulitidy, ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby)
• Současné jaterní onemocnění stanovené hlavním zkoušejícím, pokud nesouvisí s primárním zkoumaným onemocněním
• Známá aktivní současná nebo anamnéza rekurentních bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí (včetně, ale bez omezení na tuberkulózu a atypické mykobakteriální onemocnění, hepatitidu B a C a pásový opar, ale s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek)
• Jakákoli závažnější epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů od screeningu nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningem
• Aktivní tuberkulóza (TBC) vyžadující léčbu během předchozích 3 let. Před zahájením léčby (Tocilizumab)TCZ by pacienti měli být vyšetřeni na latentní TBC a v případě pozitivního výsledku by měli být léčeni podle pokynů místní praxe. Pacienti léčení tuberkulózou bez recidivy za 3 roky jsou povoleni
• Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současné době aktivní)
• Důkaz aktivního maligního onemocnění, zhoubné nádory diagnostikované během předchozích 5 let (včetně hematologických malignit a solidních nádorů, kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl excidován a vyléčen)
• Těhotné ženy nebo kojící (kojící) matky
• Pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou metodu antikoncepce
• Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií během 1 roku před screeningem.
• Neuropatie nebo jiné stavy, které by mohly interferovat s hodnocením bolesti, pokud se netýkají primárního vyšetřovaného onemocnění
• Pacienti s nedostatečným periferním žilním přístupem
• Sérový kreatinin > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) u žen a > 1,9 mg/dl (168 μmol/l) u mužů. Pacienti s hodnotami sérového kreatininu přesahujícími limity mohou být vhodní pro studii, pokud jejich odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) je >30.
• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin > ULN
• Počet krevních destiček < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hemoglobin < 85 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l)
• Bílé krvinky < 3,0 x 109/l (3000/mm3)
• Absolutní počet neutrofilů < 2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Absolutní počet lymfocytů < 0,5 x 109/l (500/mm3)
• Pozitivní hepatitida BsAg nebo protilátka proti hepatitidě C