Studie fáze I k vyhodnocení imunologické odezvy a virologického dopadu AGS-004

Kritéria pro zařazení:

• Potvrzení infekce HIV-1:
• Chronická infekce HIV (CHI) je definována jako dokumentace pozitivního výsledku testu HIV jakoukoli licencovanou testovací soupravou ELISA a potvrzená metodou Western blot nebo Multispot HIV-1/HIV-2 před screeningem. Jako alternativní potvrzující test je přijatelná kultivace HIV, HIV antigen, plazmatická HIV RNA nebo druhý test na protilátky jinou metodou než ELISA.
• Akutní HIV infekce (AHI) je definována jako negativní nebo neurčitý enzymatický imunotest (EIA) nebo negativní HIV RNA test do 45 dnů od reprodukovatelně detekovatelné plazmatické HIV RNA amplifikačními metodami.
• Účastníci ve větvi AHI této studie museli zahájit ART do 45 dnů od diagnózy AHI
• Věk ≥ 18 až < 65 let
• Stabilní režim ART po dobu ≥ 6 měsíců před screeningem (návštěva 1) POZNÁMKA: Režim ART je definován současnými pokyny pro léčbu. Účastníci mohli mít jednu nebo více změn ve svém režimu ART kvůli toleranci, změně pokynů nebo zjednodušení dávkování.
• Na silné antiretrovirové terapii, definované jako alespoň 2 nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy plus nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy, inhibitor integrázy nebo inhibitor proteázy. Další silně supresivní antiretrovirové kombinace budou zváženy případ od případu. Předchozí změny nebo vyřazení léků pro snazší dávkování, nesnášenlivost nebo toxicitu jsou povoleny.
• Všichni účastníci musí pokračovat v cART po celou dobu studie.
• Plazmová HIV-1 RNA pod limitem detekovaným konvenčními testy (limit detekce stanovený použitým testem: 75, 50, 40 nebo 20 kopií/ml) po dobu ≥ 1 roku
• Jediný nepotvrzený plazmatický HIV RNA > limit detekce, ale < 1000 c/ml povolený, pokud byl následný test pod limitem detekce; ale žádný během 6 měsíců před návštěvou studijního screeningu.
• Plazmatická HIV-1 RNA < 50 kopií/ml při screeningu (1. návštěva)
• Počet buněk CD4 ≥ 350 buněk/mm3 při screeningu (1. návštěva)
• Dostupnost adekvátního vzorku zmrazené plazmy (může být rozmražena a znovu zmražena pouze jednou) odebraného ne více než 90 dnů (a nejlépe do 30 dnů) před zahájením ART, NEBO adekvátního zmrazeného vzorku supernatantu kultury s pozitivním HIV p24 antigenem získané z kultury klidových CD4+ T buněk.

Poznámka: VL dokumentovaná ze vzorku plazmy HIV před ART musí být ≥ 8 000 kopií/ml před zahájením režimu ART (abstraktováno z lékařských záznamů). Pokud není k dispozici žádné měření virové zátěže spojené se vzorkem plazmy HIV před ART, lze k přijetí vzorku pro výrobu AGS-004 použít jiné měření VL před ART 8 000 kopií/ml.

• Bez anamnézy autoimunitního onemocnění nebo autoimunitních projevů
• Žádná aktivní HCV infekce (měřitelná HCV RNA) do 90 dnů od návštěvy způsobilosti (návštěva 3).
• Žádná aktivní infekce HBV (měřitelná HBV DNA nebo HBVsAg+) do 90 dnů od návštěvy způsobilosti (návštěva 3).
• Schopnost a ochota účastníka dát písemný informovaný souhlas
• Schopný a ochotný poskytnout adekvátní informace o lokátoru
• Schopnost a ochota efektivně komunikovat se studijním personálem; považovány za spolehlivé, ochotné a spolupracující, pokud jde o dodržování požadavků protokolu
• Přiměřený cévní přístup pro leukaferézu
• Schopný a ochotný přijímat intradermální (ID) injekce bez potíží

• Všechny účastnice studie ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se neúčastní procesu početí, a pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí tyto účastnice a jejich partneři souhlasit s používáním alespoň dvou spolehlivých forem antikoncepce po dobu nejméně 21 dní před vstupem do studie a po dobu 12 týdnů po poslední dávce studovaného léčivého přípravku:

  o Mezi přijatelné formy antikoncepce patří:

• Kondomy (mužské nebo ženské) se spermicidním činidlem nebo bez něj
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Hormonální antikoncepční léky podávané ve formě pilulek, injekcí nebo umístěné na kůži nebo pod ní
• Podvázání vejcovodů
• NuvaRing
• Potenciální účastník musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují následující laboratorní hodnoty:

Systémová/laboratorní hodnota:

Hematologické:

Absolutní počet neutrofilů (ANC): ≥ 1 500/mcL Krevní destičky: ≥ 125 000/mcL Hemoglobin: ≥ 12 g/dl

Koagulace:

Protrombinový čas nebo INR: ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)

Chemie:

Hladiny K+: V rámci normálních limitů Hladiny Mg++: ≥1,2 mEq/l, ale <1,5 x ULN Glukóza: Screening sérové ​​glukózy (nalačno nebo bez lačnění) <120 mg/dl Albumin: ≥3,3 g/dl

Renální:

Sérový kreatinin nebo vypočtená clearance kreatininu: ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min pro potenciální účastníky s hladinami kreatininu > 1,3 x institucionální ULN

Jaterní:

Celkový bilirubin v séru: Celkový bilirubin <1,8násobek horní hranice normálního rozmezí, ledaže by v anamnéze byla Gilbertova choroba nebo to nebylo považováno za související s léčbou atazanavirem. Pokud je celkový bilirubin zvýšený, přímý bilirubin musí být < 2násobek rozmezí ULN.

AST (SGOT) a ALT (SGPT): ≤ 2,5 X ULN Alkalická fosfatáza: ≤ 2,5 X ULN POZNÁMKA: Clearance kreatininu by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.

Kritéria vyloučení

• Protilátka HIV-2 pozitivní v nepřítomnosti pozitivního HIV-1 Western Blot, jak bylo změřeno při screeningové návštěvě (návštěva 1).
• Neléčená infekce syfilis (definovaná jako pozitivní rychlá reaginace plazmy (RPR) bez jasné dokumentace léčby).
• Během 90 dnů před vstupem do studie obdržel jakýkoli infuzní krevní produkt, imunoglobulin nebo hematopoetické růstové faktory.
• Anamnéza ozařování nebo disekce lymfatických uzlin.
• Během 90 dnů před vstupem použijte některou z následujících látek: imunomodulační, cytokinové nebo růst stimulující faktory, jako jsou systémové kortikosteroidy, cyklosporin, metotrexát, azathioprin, protilátka proti CD25, IFN, interleukiny, interleukin-2 (IL-2), hydroxymočovina, thalidomid, sargramostim (faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GM-CSF]), dinitrochlorbenzen (DNCB), thymosin alfa, thymopentin, inosiplex, polyribonukleotid nebo ditiokarb sodný, kumadin, warfarin nebo jiná antikoagulancia derivátů Coumadinu.
• Použití jakékoli předchozí vakcíny proti HIV (profylaktické a/nebo terapeutické) během jednoho roku před screeningem (návštěva 1).
• Předchozí účast na klinické výzkumné studii AGS-004.
• Přerušení léčby ART na > 1 měsíc od zahájení ART, ze kterého byl odebrán vzorek plazmy před ART
• U jakéhokoli závažného onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu nebo hospitalizaci musí účastník buď dokončit terapii, nebo být klinicky stabilní na terapii, podle názoru zkoušejícího na místě, po dobu nejméně 90 dnů před vstupem.
• Těhotenství nebo kojení
• Jakákoli aktivní malignita, která může vyžadovat chemoterapii nebo radiační terapii.
• Důkazy jaterní dekompenzace u účastníků s cirhózou: anamnéza ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácivé jícnové varixy.
• Anamnéza nebo jiný klinický důkaz významného nebo nestabilního srdečního onemocnění (např. angina pectoris, městnavé srdeční selhání, nedávný infarkt myokardu, významná arytmie) nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG). Jakákoli anamnéza poruchy srdečního rytmu vyžadující lékařskou nebo chirurgickou léčbu.
• Jakákoli porucha ledvin, kterou zkoušející považuje za klinicky významnou.
• Anamnéza nebo jiný důkaz vážného onemocnění, malignity, imunodeficience jiné než HIV nebo jakéhokoli jiného stavu, který by podle názoru zkoušejícího způsobil, že účastník není vhodný pro studii.
• Povinně zadržený (nedobrovolně uvězněný) za účelem léčby buď psychiatrické nemoci, nebo fyzické nemoci, např. Nábor a účast vězňů není povolena.
• Známá alergie nebo citlivost na složky zkoumané imunoterapie.
• Použití systémových kortikosteroidů a použití topických steroidů na celkové ploše přesahující 15 cm2 během 30 dnů před Screeningem nebo předpokládaná potřeba pravidelného používání kortikosteroidů během studie.

POZNÁMKA: Pro účastníky, kteří dostávají ritonavir (jako booster nebo inhibitor proteázy (PI) jako součást jejich ART režimu, je současné užívání perorálních/systémových/topických/inhalačních/intranasálních kortikosteroidů zakázáno.

• Jakákoli anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy.
• Pokud poskytovatel péče o HIV nebo zkoušející není schopen, jak bylo hodnoceno týmem studie PI nebo protokolem, sestavit plně aktivní alternativní režim ART na základě předchozího testování rezistence a/nebo historie léčby.
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly schopnost člověka plně spolupracovat s požadavky studie.
• Jakákoli zkoumaná antiretrovirová činidla nebo použití inhibitoru CCR5 při screeningu.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo stav včetně, ale bez omezení na:
• Revmatoidní artritida (RF pozitivní artritida s aktuálním nebo nedávným vzplanutím);
• zánětlivé onemocnění střev;
• systémový lupus erythematosis (klinický důkaz potvrzený s ANA >1:80);
• ankylozující spondylitida; Hashimotova nemoc; sklerodermie; Roztroušená skleróza; autoimunitní hemolytická anémie (AHA); imunitní trombocytopenická purpura; a diabetes mellitus typu I (inzulínová terapie pro diabetes typu II je povolena).
• Účast v jiné výzkumné klinické výzkumné studii (s výjimkou studie antiretrovirové léčby, která používá antiretrovirová činidla schválená FDA) nebo použití hodnocených látek během 30 dnů před screeningem.