Studie genomiky, environmentálních faktorů a sociálních determinant kardiovaskulárních onemocnění u Afroameričanů (GENE-FORECAST)

Naším cílem je vyvinout komunitně založenou kohortu a nový zdroj genomické vědy pro definování biologického významu genomických variací souvisejících s předky u Afroameričanů v rámci GENOVÉ PROGNÓZY: GENomika, faktory životního prostředí a sociální determinanty kardiovaskulárních onemocnění u Afroameričanů. Studie. Tento zdroj umožní našemu týmu otestovat pracovní hypotézu, že rozdíly mezi rasami a předky v zátěži kardiovaskulárními chorobami (CVD) odrážejí vliv jedinečné souhry mezi odlišnými genomickými variacemi charakteristickými pro Afroameričany (AA) a exposomem sociální determinanty a faktory prostředí, které ovlivňují patogenezi KVO u AA. Konkrétní cíle jsou:

CÍL I. Zkoumat souvislosti mezi běžnými nebo rodově souvisejícími variantami DNA a rizikovými faktory CVD (např. hypertenze) a fenotypy (např. kalcifikace koronární arterie) u Afroameričanů (AA).

CÍL II. Zkoumat souvislosti mezi zdravotním chováním nebo sociálně-environmentálními faktory a rizikovými faktory a fenotypy KVO u AA.

Studie je navržena tak, aby vytvořila kohortu přístupnou k vnořeným případovým kontrolním analýzám založeným na komunitním vzorkovacím rámci s cílovou velikostí přibližně 1800 mužů a žen afroameričanů (AA) ve věku 21 let, kteří se sami identifikují a narozeni v USA. -65), kteří budou přijati během příštích 5-6 let z metropolitních oblastí Washington DC, Montgomery County (MC) a Prince George s County (PG), aby byli přijati do klinického centra NIH. Počáteční strategie náboru účastníků zahrnovala dva přístupy: 1) náhodný telefonický screeningový průzkum zaměřený na AA způsobilé pro studii, který bude schválen a pozván na hodnotící návštěvu v klinickém centru NIH, kterou jsme uzavřeli s dobře zavedenou průzkumnou skupinou (jižní výzkumná skupina [SRG]); a 2) snaha o nábor účastníků do klinického centra s využitím marketingu a zapojení komunitních vůdců, organizací a náboženských institucí v této oblasti. Již neuzavíráme smlouvy se SRG, ale spíše se zaměřujeme na komunitní dosah a marketing pro nábor do klinického centra. Smlouva se SRG byla ukončena po prvních dvou letech protokolu z důvodu nízkého výnosu náboru do Klinického centra ve srovnání s komunitním dosahem.

Vzhledem k vysoké zátěži KVO u AA tento přístup poskytne vzorek s normálními jedinci a také vysoký podíl AA s rizikovými faktory KVO, jako je obezita a hypertenze, které predisponují k případným klinickým příznakům a symptomům KVO (např. srdeční infarkt a mozková mrtvice). Na základě předchozích epidemiologických studií, přístupu zjišťování účastníků tohoto protokolu a cílového demografického profilu; předpokládá se, že prevalence klinicky manifestního CVD (anamnéza anginy pectoris, srdečního infarktu nebo cévní mozkové příhody) bude nižší než 10–15 % ve vzorku. Všichni účastníci podstoupí rozsáhlé hodnocení v klinickém centru, které zahrnuje: lékařské vyšetření (např. antropometrie, krevní tlak), laboratorní testy (např. hladiny lipidů, funkce ledvin), profily sociálních determinant (např. socioekonomický stav (SES), vnímaný stres, diskriminace, deprese, vnímané charakteristiky sousedství), odběr krve/moči pro omické analýzy založené na hlubokém sekvenování (např. sekvenování celého exomu a RNA-Seq), stejně jako testování preklinických biomarkerů patobiologických procesů CVD nebo fenotypů CVD (např. kalcifikace koronárních tepen, mikroalbuminurie, telomery leukocytů nebo vaskulární dysfunkce). Očekává se, že tyto snahy o hluboké sekvenování přinesou nové varianty DNA související s původem spojené s fenotypy CVD; avšak s nejasným biologickým významem při objasňování rasových rozdílů v CVD. V souladu s tím náš protokol také zahrnuje komponentu genotypu k fenotypu (G2P), která znovu kontaktuje podskupiny kohorty na základě jejich genotypu (např. APOL1 rizikové alely chronického onemocnění ledvin) za účelem zpětné návštěvy pro podrobnější fenotypizaci a charakterizaci potenciálního účinku požadované varianty DNA na biologii lidských systémů. V některých případech mohou být členové rodiny probanda také pozváni k účasti na těchto studiích G2P, aby dále charakterizovali biologický význam těchto domnělých funkčních variant DNA, které jsou předmětem zájmu.

Primární výsledné proměnné zahrnují dobře zavedené fenotypy CVD: 1) rizikové faktory CVD (např. hypertenze, dyslipidémie), 2) markery preklinického KVO (tj. kalcifikace koronárních tepen, zátěž koronárním plátem srdeční CT angiografie (CTA), zátěž karotickým plátem 3D ultrazvukem, vaskulární dysfunkce, mikroalbuminurie, C-reaktivní protein, hladiny vitaminu D). Protokol posoudí expozice spojené s CVD a příslušné kovariáty včetně: 1) sociálních determinantů (např. socioekonomický status (SES), vnímaný stres, diskriminace a deprese); 2) faktory prostředí, jako jsou charakteristiky sousedství (geoprostorové rysy zdravého životního stylu [např. chůze]) a 3) faktory chování (např. strava, fyzická aktivita). Protokol zpětné návštěvy G2P bude zahrnovat další měření hloubkové fenotypizace, která zahrnuje: 1) fenotypování buněk periferní imunity (např. T-buňka, podskupiny monocytů); 2) krevní/imunitní buňka RNAseq; 3) vytvoření buněčné linie iPSC (endoteliální; buňky hladkého svalstva cév) a analýza biologie kardiovaskulárních buněčných systémů; 4) analýza HDL proteomu, 5) FDG PET/CT a/nebo PET/MRI sken (vaskulární zánět) 6) echokardiografie, 7) bisulfitové sekvenování pro identifikaci míst metylace DNA a 8) imunoprecipitace chromatinu následovaná sekvenováním (Chip-Seq ) pro identifikaci míst modifikace histonů. Očekává se, že tato víceúrovňová, vícerozměrná analýza genomických a fenotypových charakteristik AA posune naše chápání biosociálních determinant vnitroskupinové variance a zvýšené celkové zátěže CVD pozorované u AA.