Genomics, Environmental Factors and Social Determinants of Cardiovascular Disease in African-Americans Study (GENE-FORECAST)

Unser Ziel ist die Entwicklung einer gemeinschaftsbasierten Kohorte und einer neuartigen genomischen Wissenschaftsressource zur Definition der biologischen Bedeutung der abstammungsbedingten genomischen Variation bei Afroamerikanern im Rahmen von GENE-FORECAST: GENomics, Environmental FactORs and the Social Determinants of Cardiovascular Disease in African Americans Lernen. Diese Ressource wird unser Team in die Lage versetzen, die Arbeitshypothese zu testen, dass Rasse-Abstammungs-Unterschiede in der Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) den Einfluss eines einzigartigen Zusammenspiels zwischen der ausgeprägten genomischen Variation, die für Afroamerikaner (AA) charakteristisch ist, und dem Exposom der Gesellschaft widerspiegelt Determinanten und Umweltfaktoren, die die Pathogenese von CVD bei AA beeinflussen. Die konkreten Ziele sind:

ZIEL I. Untersuchung der Assoziationen zwischen gemeinsamen oder abstammungsbezogenen DNA-Varianten und kardiovaskulären Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck) und Phänotypen (z. Koronararterienverkalkung) bei Afroamerikanern (AA).

ZIEL II. Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Gesundheitsverhalten oder sozial-ökologischen Faktoren und CVD-Risikofaktoren und -Phänotypen bei AA.

Die Studie soll eine Kohorte bilden, die für verschachtelte Fall-Kontroll-Analysen auf der Grundlage eines gemeinschaftsbasierten Stichprobenrahmens mit einer Zielgröße von etwa 1800 selbst identifizierten, in den USA geborenen, afroamerikanischen (AA) Männern und Frauen (im Alter von 21 Jahren) zugänglich ist -65), die in den nächsten 5-6 Jahren aus den Großstädten Washington DC, Montgomery County (MC) und Prince George's County (PG) rekrutiert werden sollen, um für das NIH Clinical Center rekrutiert zu werden. Die anfängliche Strategie zur Rekrutierung von Teilnehmern umfasste zwei Ansätze: 1) eine zufällige telefonische Screening-Umfrage, die auf für die Studie in Frage kommende AA abzielte, denen zugestimmt und zu einem Bewertungsbesuch im NIH Clinical Center eingeladen wurde, den wir mit einer etablierten Umfragegruppe (Southern Forschungsgruppe [SRG]); und 2) eine Öffentlichkeitsarbeit, um Teilnehmer für das Klinikzentrum zu rekrutieren, indem Marketing und das Engagement von gemeindebasierten Führungskräften, Organisationen und religiösen Institutionen in der Region genutzt werden. Wir schließen keinen Vertrag mehr mit der SRG ab, sondern konzentrieren uns auf die Öffentlichkeitsarbeit und das Marketing für die Rekrutierung im Clinical Center. Der Vertrag mit der SRG wurde nach den ersten zwei Jahren des Protokolls aufgrund der geringen Rekrutierungsrate für das Klinikzentrum im Vergleich zur Öffentlichkeitsarbeit gekündigt.

Angesichts der hohen Belastung durch kardiovaskuläre Erkrankungen bei AA ergibt dieser Ansatz eine Stichprobe mit normalen Personen sowie einen hohen Anteil an AA mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie Fettleibigkeit und Bluthochdruck, die für die eventuellen klinischen Anzeichen und Symptome von kardiovaskulären Erkrankungen prädisponieren (z. Herzinfarkt und Schlaganfall). Basierend auf früheren epidemiologischen Studien, dem Teilnehmerermittlungsansatz dieses Protokolls und dem demografischen Zielprofil; Es wird erwartet, dass die Prävalenz klinisch manifester CVD (Angina, Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Anamnese) weniger als 10-15 % der Stichprobe ausmachen wird. Alle Teilnehmer werden im Klinikzentrum einer umfassenden Untersuchung unterzogen, die Folgendes umfasst: medizinische Bewertung (z. Anthropometrie, Blutdruck), Laboruntersuchungen (z. Lipidspiegel, Nierenfunktion), Profile sozialer Determinanten (z.B. sozioökonomischer Status (SES), wahrgenommener Stress, Diskriminierung, Depression, wahrgenommene Nachbarschaftsmerkmale), Blut-/Urinabnahme für Deep-Sequencing-basierte Omic-Analysen (z. Whole-Exome-Sequencing und RNA-Seq) sowie Tests auf präklinische Biomarker der pathobiologischen Prozesse von CVD oder CVD-Phänotypen (z. Koronararterienverkalkung, Mikroalbuminurie, Leukozyten-Telomere oder vaskuläre Dysfunktion). Es wird erwartet, dass diese tiefgreifenden Sequenzierungsbemühungen neue, mit den CVD-Phänotypen assoziierte, mit der Vorfahren zusammenhängende DNA-Varianten hervorbringen werden; jedoch mit unklarer biologischer Bedeutung bei der Aufklärung von Rassenunterschieden bei CVD. Dementsprechend enthält unser Protokoll auch eine Genotyp-zu-Phänotyp (G2P)-Komponente, die Teilmengen der Kohorte basierend auf ihrem Genotyp erneut kontaktiert (z. APOL1-Risikoallele für chronische Nierenerkrankungen) für einen Rückrufbesuch zur eingehenderen Phänotypisierung und Charakterisierung der potenziellen Auswirkungen der interessierenden DNA-Variante auf die menschliche Systembiologie. In einigen Fällen können auch Familienmitglieder des Probanden zur Teilnahme an diesen G2P-Studien eingeladen werden, um die biologische Bedeutung dieser mutmaßlichen funktionellen DNA-Varianten von Interesse weiter zu charakterisieren.

Die primären Ergebnisvariablen umfassen gut etablierte kardiovaskuläre Phänotypen: 1) kardiovaskuläre Risikofaktoren (z. Bluthochdruck, Dyslipidämie), 2) Marker für präklinische CVD (d. h. Koronararterienverkalkung, koronare Plaquebelastung durch kardiale CT-Angiographie (CTA), Karotisplaquebelastung durch 3D-Ultraschall, vaskuläre Dysfunktion, Mikroalbuminurie, C-reaktives Protein, Vitamin-D-Spiegel). Das Protokoll bewertet Expositionen im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen und relevanten Kovariaten, darunter: 1) soziale Determinanten (z. B. sozioökonomischer Status (SES), wahrgenommener Stress, Diskriminierung und Depression); 2) Umweltfaktoren wie Nachbarschaftsmerkmale (georäumliche Merkmale eines gesunden Lebensstils [z. Gehfähigkeit]) und 3) Verhaltensfaktoren (z.B. Ernährung, körperliche Aktivität). Das G2P-Callback-Besuchsprotokoll umfasst zusätzliche Maßnahmen zur eingehenden Phänotypisierung, darunter: 1) Phänotypisierung peripherer Immunzellen (z. T-Zellen, Monozyten-Untergruppen); 2) Blut/Immunzellen-RNAseq; 3) Erzeugung von iPSC-Zelllinien (endothelial; vaskuläre glatte Muskelzellen) und Analyse der Biologie des kardiovaskulären Zellsystems; 4) HDL-Proteomanalyse, 5) FDG-PET/CT- und/oder PET/MRT-Scan (Gefäßentzündung) 6) Echokardiographie, 7) Bisulfit-Sequenzierung zur Identifizierung von DNA-Methylierungsstellen und 8) Chromatin-Immunpräzipitation mit anschließender Sequenzierung (Chip-Seq ) zur Identifizierung von Histonmodifikationsstellen. Es wird erwartet, dass diese mehrstufige, mehrdimensionale Analyse der genomischen und phänotypischen Merkmale von AA unser Verständnis der biosozialen Determinanten der Varianz innerhalb der Gruppe und der bei AA beobachteten erhöhten Gesamtbelastung durch CVD verbessern wird.