Placebem a moxifloxacinem kontrolovaná studie srdečního vedení GSK2140944 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 55 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že se zkoušející domnívá a dokumentuje, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude narušovat postupy studie.
• Tělesná hmotnost >= 50 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti v rozmezí 19 až 31 kilogramů/metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná (jak bylo potvrzeno negativním testem na beta-lidský choriový gonadotropin v séru), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:
• Nereprodukční potenciál definovaný jako:
• Premenopauzální ženy s jedním z následujících stavů: Dokumentovaná ligatura vejcovodů, dokumentovaná hysteroskopická okluze vejcovodu s následným potvrzením bilaterální okluze vejcovodu, hysterektomie, dokumentovaná oboustranná ooforektomie.
• Postmenopauza definovaná jako 12 měsíců spontánní amenorey. K potvrzení postmenopauzálního stavu vzorek krve pro simultánní folikuly stimulující hormon (FSH) >40 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (mlU/ml) a estradiol <40 pikomolů/mililitr (pg/ml) (<147 pikomolů/litr [pmol /L]) je potvrzující. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z vysoce účinných metod antikoncepce, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie.
• Reprodukční potenciál a souhlasí s tím, že se bude řídit jednou z možností uvedených níže v požadavku GSK upraveného seznamu vysoce účinných metod pro zabránění těhotenství u žen s reprodukčním potenciálem (FRP) od 30 dnů před první dávkou studovaného léku a po dobu alespoň 7 dnů po poslední dávce studovaného léku a dokončení následné návštěvy.
• Tento seznam se nevztahuje na FRP s partnery stejného pohlaví, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl, nebo na subjekty, které jsou a budou dlouhodobě a trvale abstinovat od penilně-vaginálního styku.
• Antikoncepční subdermální implantát, který splňuje kritéria účinnosti standardního operačního postupu (SOP), včetně <1% míry selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu, nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému, který splňuje kritéria účinnosti SOP včetně <1% míry selhání selhání za rok, jak je uvedeno na štítku produktu, perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen, injekční gestagen, antikoncepční vaginální kroužek, perkutánní antikoncepční náplasti, sterilizace mužského partnera s dokumentací azoospermie před vstupem ženy do studie a toto muž je jediným partnerem pro toto téma.
• Tyto povolené metody antikoncepce jsou účinné pouze tehdy, jsou-li používány důsledně, správně a v souladu s etiketou výrobku. Zkoušející je odpovědný za zajištění toho, že subjekty rozumí tomu, jak správně používat tyto metody antikoncepce.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v protokolu, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři souhlasu a v protokolu
• Alaninaminotransferáza (ALT) a bilirubin <1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN). Izolovaný bilirubin > 1,5 × ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %. Jeden opakovaný test k potvrzení výsledku je přijatelný.
• Laboratorní parametry draslíku, vápníku a hořčíku v séru v normálních mezích při screeningu a kontrole.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza/důkaz jakékoli arytmie (například srdeční blok druhého nebo třetího stupně, fibrilace síní, supraventrikulární tachykardie, symptomatická sinusová bradykardie, junkční rytmus) nebo klinicky významné srdeční onemocnění nebo výkon (regurgitace mitrální chlopně, srdeční šelest, angina/ischemie vrozené srdeční abnormality, bypass koronární artérie nebo perkutánní transluminální koronární angioplastika). Anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie a rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známých jaterních nebo žlučových abnormalit (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Jakékoli klinicky významné CNS (např. záchvaty), srdeční, plicní, metabolické, renální, jaterní nebo GI stavy nebo anamnéza takových stavů, které podle názoru zkoušejícího mohou vystavit subjekt nepřijatelnému riziku jako účastníka tohoto test nebo mohou interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Historie fotosenzitivity na chinolony.
• Použití systémového antibiotika do 30 dnů od screeningu.
• Potvrzená celoživotní anamnéza průjmu C. difficile
• Spontánní ruptura šlachy v anamnéze
• Anamnéza kouření nebo užívání produktů obsahujících nikotin do 3 měsíců od screeningu nebo pozitivní kotinin v moči svědčící o kouření při screeningu.
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 gramům alkoholu: 12 uncí (fl oz) (360 mililitrů [ml]) piva, 5 fl oz (150 ml) vína nebo 1,5 fl oz (45 ml) 80-proof destilované duchy.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru GSK kontraindikuje účast potenciálního subjektu.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie (pokud jednotka klinického výzkumu používá heparin k udržení průchodnosti IV kanyly).
• Pozitivní výsledek před zahájením studie na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C do 3 měsíců od screeningu nebo pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pozitivní test moči na zneužívání drog při screeningu nebo v den -1; pozitivní test moči na alkohol (nebo dechový test na alkohol) do 24 hodin od jakékoli dávky ve studii.
• Kritéria vyloučení pro screening a základní EKG (pro stanovení způsobilosti je povolen jeden opakovaný test): Srdeční frekvence: <40 a >100 tepů za minutu (bpm) (pro muže), <45 a >100 tepů za minutu (pro ženy); PR interval<120 a >220 milisekund (ms); trvání QRS<70 a >110 msec; QTcF interval>450 msec.
• Důkaz předchozího infarktu myokardu (nezahrnuje změny segmentu ST spojené s repolarizací).
• Jakákoli abnormalita vedení (včetně, ale nikoli specifické pro levou nebo pravou úplnou blokádu raménka, atrioventrikulární blok [druhý stupeň nebo vyšší], Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom), sinusové pauzy > 3 sekundy, neudržovaná nebo trvalá ventrikulární tachykardie (>3 po sobě jdoucí ventrikulární ektopické tepy) nebo jakákoliv významná arytmie, která podle názoru zkoušejícího a lékařského monitoru GSK bude narušovat bezpečnost jednotlivého subjektu.
• Abnormální nález klinického významu v Holterově detekci arytmie provedený v den -2, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu nebo narušil postupy nebo hodnocení studie, bude ze studie vyloučen. Úplné zveřejnění budou podrobně přezkoumány a přezkoumání bude udržováno jako součást zdrojových dokumentů subjektu. Analýza Holterových nahrávek bude zvažovat následující:
• Srdeční frekvence (významná brady- nebo tachykardie, na základě úsudku vyšetřovatele)
• Hlášení symptomatické arytmie (kromě izolovaných extrasystol)
• Normální a aberantní rytmy
• Počet supraventrikulárních kontrakcí, předčasných síňových kontrakcí, předčasných komorových kontrakcí, kupletů, tripletů a komorových tachykardií
• Poruchy atrioventrikulárního vedení
• Fibrilace a flutter síní
• Účast ve studii by vedla k darování krve nebo krevních produktů v objemu přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Účast na klinickém hodnocení, ve kterém subjekt obdržel hodnocený přípravek v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší).
• Expozice více než 4 novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.