Dabrafenib a trametinib pro pacienty předléčené inhibitorem BRAF

Kritéria pro zařazení:

1. 18 let a podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Histologicky potvrzený kožní melanom, který je buď ve stadiu IIIC (neresekovatelný) nebo ve stadiu IV (metastatický) a je určen jako pozitivní na mutaci BRAF V600E/K.

3. Subjekty musí selhat alespoň ve dvou předchozích systémových protirakovinných léčbách melanomu stadia IIIC (neresekovatelný) nebo stadia IV (metastatický), které musí zahrnovat:

   • Během této léčby musí být zdokumentována léčba inhibitorem BRAF (včetně, ale bez omezení, dabrafenib, vemurafenib a LGX818) a progrese onemocnění podle RECIST, verze 1.1 [Eisenhauer, 2009].
   • Léčba ipilimumabem (nebo alternativní experimentální imunoterapie) a progrese onemocnění podle kritérií imunitní odpovědi [Wolchock Clin Cancer Res 1. prosince 2009 15; 7412] musí být během této léčby zdokumentovány.
4. Dokumentovaná progrese onemocnění podle RECIST, verze 1.1 [Eisenhauer, 2009]) nebo podle kritérií imunitní odpovědi [Wolchock Clin Cancer Res 1. prosince 2009 15; 7412], pokud poslední podanou systémovou terapií byl ipilimumab, terapie anti-PD1 nebo anti-PD-L1 nebo jakákoli jiná experimentální imunoterapie.
5. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze na RECIST, verze 1.1 [Eisenhauer, 2009]).

6. Interval mezi datem posledního podání předchozí terapie pro melanom a datem náboru:

   • > 12 týdnů po datu posledního podání inhibitoru BRAF;
   • > 12 týdnů po datu prvního podání a > 4 týdny po datu posledního podání ipilimumabu nebo terapie anti-PD1 nebo anti-PD-L1;
   • > 4 týdny po datu posledního podání chemoterapie (> 6 týdnů v případě režimu obsahujícího nitrosmočovinu nebo mitomycin C);
   • > 4 týdny po velké operaci nebo rozsáhlé radioterapii.
7. Subjekty s očním melanomem nejsou způsobilé.
8. Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v tabulce 2) musí být ≤ 1. stupně podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 (CTCAE verze 4.0; National Cancer Institute (NCI,) 2009 ) v době náboru.
9. Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před náborem a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je definováno v části 7.3.3.1, po celou dobu léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
11. Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 [Oken, 1982]. Podrobnosti naleznete v příloze 1.
12. Adekvátní základní funkce orgánů, jak je definováno v tabulce 2.

Kritéria vyloučení:

1. 4. stupeň nebo opakující se nežádoucí příhody 3. stupně související s předchozí léčbou inhibitorem BRAF a/nebo MEK.
2. Jakákoli kontraindikace pro hodnocení celotělovým CT a MRI mozku.
3. Užívání zkoumaného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před náborem.
4. Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v části 6, nebo vyžaduje některý z těchto léků během léčby.
5. Anamnéza jiné malignity, včetně jakékoli malignity s potvrzenou aktivační mutací RAS. Poznámka: Prospektivní testování RAS není vyžadováno. Pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti. Výjimka: Subjekty, které byly 3 roky bez onemocnění (tj. subjekty s druhými zhoubnými nádory, které jsou indolentní nebo definitivně léčené alespoň před 3 lety), nezahrnující malignitu s potvrzenou aktivační mutací RAS, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového kožního karcinomu.
6. Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
7. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV).
8. Pacienti s progresivními příznaky z aktivní mozkové metastázy nebo s potřebou zvýšení dávky kortikosteroidů ke kontrole příznaků během 4 týdnů před náborem jsou vyloučeni
9. Žádná antikonvulziva indukující enzymy ≥ 4 týdny před náborem

10. Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

    • Aktuální LVEF < LLN
    • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB; část 5.6.3.3) >480 ms;
    • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; Výjimka: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před náborem jsou způsobilé.
    • Anamnéza (během 6 měsíců před náborem) akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování;
    • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání ≥II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA) (Příloha 4);
    • Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 mmHg a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou;
    • Pacienti s intrakardiálními defibrilátory;
    • Abnormální morfologie srdeční chlopně (≥2. stupeň) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie.
11. Neopravitelné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie), syndrom dlouhého QT intervalu nebo užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
12. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
14. Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida
15. Pacienti s předchozí anamnézou centrální serózní retinopatie nebo okluze retinální vény jsou vyloučeni. Pacienti s již existující závažnou oční patologií nejsou vhodní.