Fáze I/II studie pazopanibu+ temozolomidu u pacientů s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem (PAZOGLIO)

Glioblastom (GBM), nejběžnější a nejzhoubnější primární mozkový nádor, představuje velkou lékařskou výzvu s ohledem na jeho extrémně špatnou prognózu (Wen 2008). Současný standard péče zahrnuje maximální chirurgickou resekci, následovanou konkomitantní radiochemoterapií (temozolomid – TMZ) (RT-CT), po níž následuje 6měsíční udržovací TMZ, s mediánem celkového přežití (mOS) 14,6 oproti 12,1 měsíce se samotnou RT (Stupp 2005). Neoperabilní GBM představuje přibližně 30 % případů GBM, s horší prognózou, mediánem PFS 3–4 měsíce a mediánem OS mezi 6–9 měsíci (Chinot 2007, Stupp 2009), se současnou léčbou RT-CT. Inovativní léčebné strategie jsou proto naléhavě potřeba a nové léčebné kombinace hodnocené ve studiích fáze I jsou vysoce podporovány (Wen 2011).

Vzhledem k tomu, že GBM je jedním z nejvíce vaskularizovaných zhoubných nádorů, byly antiangiogenní látky testovány a použity nejprve u recidivujícího GBM. Mezi nimi Bevacizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), vykázal vysokou míru odpovědi mezi 19 % a 62 % v několika fázích 2 a mnoha retrospektivních studiích, samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií (Chamberlain 2011). Na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO 2013) byly prezentovány dvě randomizované studie fáze III, AVAGLIO a RTOG 0825, zkoumající účinnost Bevacizumabu přidaného nebo nepřidaného do Stuppova protokolu u pacientů s nově diagnostikovanou GBM. Zatímco obě studie vykazovaly významné zlepšení přežití bez progrese (PFS) (RTOG 0825:10,7 vs. 7,3 m, p=0,007; AVAGLIO: 10,6 vs. 6,2 m, p<0,0001), nedošlo k žádnému zvýšení celkového přežití.

Jiná antiangiogenní činidla byla studována u pacientů s GBM (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), s povzbudivými výsledky, ale stále nedostačujícími, pokud jsou použity jako samostatné látky. Mezi nimi je pazopanib považován za slibný. Jedná se o perorálně podávaný inhibitor tyrozinkinázy se silnou inhibicí VEGFR-1, -2, -3, c-kit a PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Je zajímavé, že tyto 2 podtypy PDGFR jsou nadměrně exprimovány u maligních gliomů (Verhaak 2010). Kromě toho je pazopanib již validován u pacientů s pokročilým renálním karcinomem a sarkomy měkkých tkání (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Studie fáze II hodnotila účinnost a bezpečnost pazopanibu u 35 pacientů s recidivující GBM (Iwamoto 2010). Dva pacienti měli částečnou radiografickou odpověď standardními dvourozměrnými měřeními, zatímco 9 pacientů (6 v 8. týdnu a 3 pouze během prvního měsíce léčby) mělo snížené zesílení kontrastu, vazogenní edém a masový efekt, ale snížení o < 50 % nádor. Medián PFS byl 12 týdnů a mOS byl 35 týdnů. Pazopanib byl přiměřeně dobře tolerován se spektrem toxicit podobným jiným anti-VEGF/VEGFR agens as neočekávanou toxicitou.

Vzhledem k nově se objevujícím obavám, že čistá inhibice anti-VEGF může podporovat invazivitu maligních gliových buněk (Keunen 2011), považujeme za nezbytné kombinovat vícecílenou antiangiogenní látku, jako je pazopanib, se současnou standardní léčbou. TMZ byl vybrán nejen proto, že představuje současný standard péče, ale také kvůli jeho velmi dobré penetraci do mozkového parenchymu a nízkému jaternímu metabolismu, takže výskyt farmakokinetické interakce s pazopanibem je velmi nepravděpodobný (Friedman 2000). Studie fáze I s TMZ v kombinaci s molekulami, jako je RAD001, cilengitid, gefitinib nebo irinotekan, skutečně neprokázaly potřebu úpravy dávky TMZ. Podobně byly provedeny studie fáze I týkající se spojení pazopanibu s paklitaxelem nebo FOLFOX6 až do dávky 800 mg denně, což je doporučená dávka pazopanibu v monoterapii, se standardními dávkami chemoterapie (Tan 2010, Brady 2009). A konečně, studie profilu toxicity pazopanibu a TMZ nenaznačuje specifickou nepříznivou událost s limitujícím zvýšením dávky, snad s výjimkou astenie, trombocytopenie nebo zvýšení ALAT. Vzhledem k vysoké úrovni potenciální toxicity při podávání ITK s ozařováním by však pazopanib neměl být podáván v indukční fázi Stuppova protokolu.

Na základě silné synergie se proto koordinátor studie snaží vyhodnotit bezpečnost a účinnost pazopanibu v kombinaci s TMZ v udržovací fázi Stuppova protokolu. Koordinátor studie doufá, že tato strategie by mohla výrazně zlepšit špatnou prognózu těchto pacientů.

Tato studie je multicentrickou studií fáze I/II, jejímž cílem je stanovit doporučenou dávku 2. fáze (RP2D) pazopanibu v kombinaci s TMZ. Koordinátor studie spojí multidisciplinární přístup zahrnující translační farmakokinetické studie a výzkum potenciálních prediktivních biomarkerů odpovědi prostřednictvím farmakogenetických a farmakogenomických přístupů. Tato studie bude zahrnovat pacienty s dříve neléčenou GBM, kandidáty na kompletní nebo částečnou chirurgickou resekci a kteří jsou způsobilí pro adjuvantní léčbu založenou na kombinaci TMZ a radioterapie.