Časné použití TIPSS u pacientů s cirhózou a varixovým krvácením (EarlyTIPSS)

Pozadí a zdůvodnění studie

Gastroezofageální varixy jsou přítomny u 50 % pacientů s cirhózou [2] a jsou nejzávažnější komplikací portální hypertenze, protože jejich ruptura má za následek potenciálně život ohrožující krvácení z varixů s celkovou mortalitou historicky udávanou 30–50 % [3]. Ačkoli mortalita může být až 40 % po 6 týdnech, po jednom roce může být až 70 % [2]. S obecně zlepšenou léčbou kriticky nemocných pacientů s cirhózou, spolu s vazoaktivní terapií a novými endoskopickými technikami pro zvládnutí varixového krvácení se celková mortalita snížila, přičemž jedno centrum v Evropě vykázalo snížení ze 42 % v roce 1980 na 14 % v roce 2000 [4] . 60–80 % pacientů, kteří krvácejí z varixů, bude krvácet znovu, pokud se neléčí [5–8] a riziko opětovného krvácení je nejvyšší v prvních 10 dnech [1,9], během kterých 50 % těch, kteří budou znovu krvácet, udělejte to. Riziko opětovného krvácení během prvního měsíce postupně klesá, když dojde k opětovnému krvácení o dalších 10 % [7, 8]; riziko po prvních šesti týdnech poté ustoupí.

Navzdory nástupu endoskopických terapií a časných farmakologických terapií je míra opětovného krvácení stále vyšší na počátku, s faktory prediktivními pro časné opětovné krvácení/selhání léčby po 5 dnech, včetně: aktivního krvácení při indexové endoskopii; závažnost onemocnění jater (třída Child-Pugh); závažnost krvácení; a závažnost portální hypertenze [1, 10]. Gradient jaterního žilního tlaku (HVPG) je jedním z nejlepších prediktorů pro identifikaci těch, kteří budou znovu krvácet. Po indexovém varixovém krvácení snižuje snížení HVPG na méně než 12 mmHg nebo alespoň o 20 % riziko opětovného krvácení ze 46–65 % na 0,13 % [11]. Měření HVPG je obvykle omezeno na specializovaná centra.

Časné použití TIPSS bylo zkoumáno ve dvou studiích [1,12]. První [12] kategorizovali pacienty s krvácením z varixů do kategorií s vysokým nebo nízkým rizikem opětovného krvácení, které bylo určeno jejich HVPG. Pacienti s HVPG vyšší nebo rovnou 20 mmHg pokračovali v časném TIPSS a měli lepší výsledek ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni lékařsky. Výsledky však musí být interpretovány opatrně, protože lékařský management nebyl současným standardem péče.

Další studii zkoumající použití časného TIPSS u varixového krvácení provedli Garcia-Pagan a kolegové [1]. Tato přelomová studie vybrala pacienty pro časnou TIPSS (do 3 dnů) určenou podle Child-Pugh skóre. Účastníci, kteří měli Childovu cirhózu B nebo C a pokračující krvácení, postoupili k časnému použití TIPSS (se stentem pokrytým e-PFTE). Výsledky této studie prokázaly významné snížení selhání kontroly krvácení a opětovného krvácení bez zvýšení rizika jaterní encefalopatie. Studie také prokázala významný přínos pro přežití s ​​časným TIPSS ve všech časových bodech. Bylo však několik rysů této studie, které vzbuzovaly obavy.

Nejprve byl nábor prodloužen (3 roky), aby bylo přijato 63 pacientů prostřednictvím 9 center, s vysokou mírou vyloučení (296 pacientů vyloučeno). Druhým problémem bylo zahrnutí pacientů s přetrvávajícím krvácením po indexové endoskopii. To by se dalo pravděpodobně nazvat záchranným TIPSS, a přestože v této oblasti nebyly provedeny žádné studie, je intuitivní tvrdit, že přežití by se zlepšilo, pokud by nebylo dosaženo hemostázy. Za třetí, přežití po 1 roce s časným TIPSS bylo extrémně vysoké (86 % vs. 61 % ve skupině léčené léčbou). U pacientů s Childovou C cirhózou projevující se krvácením z varixů je tato míra přežití pozoruhodná.

Tyto dvě studie [1, 12] časného použití TIPSS u varixového krvácení jsou prvními u portální hypertenze, které prokázaly mortalitu. Jako takové vyžadují akci. Buď se léčba krvácení z varixů u pacientů s pokročilou cirhózou musí změnit, nebo vzhledem k obavám týkajícím se designu studie a značných nákladů, je třeba tyto výsledky dále validovat.

NÁVRH STUDIE Toto je multicentrická, otevřená, randomizovaná kontrolní studie s paralelními skupinami. Obě nemocnice, které se účastní studie, budou mít 24hodinovou službu TIPSS. Potenciálními účastníky budou všichni pacienti s diagnózou jaterní cirhózy projevující se krvácením z varixů do zúčastněné nemocnice, kteří nesplňují vylučovací kritéria. Potenciální účastníky určí gastroenterologický tým odpovědný za péči o pacienta. Na pacienty a jejich příbuzné bude oslovovat jmenovaný registrátor nebo konzultant uvedený v etické přihlášce nebo delegování. Pacienti budou sledováni po dobu jednoho roku a budou kontrolováni třikrát. Pacienti, kteří souhlasí se vstupem do studie, budou randomizováni buď do: (1) větve EVBL („standardní péče“) nebo (2) časné větve TIPSS.

SLEDOVÁNÍ Během pravidelných hepatologických kontrol budou pacienti kontrolováni po 6 týdnech, 6 měsících a 12 měsících, což je konec studie. Průchodnost TIPSS bude kontrolována po 6 měsících a 1 roce podle aktuálního standardního protokolu. Všichni pacienti budou sledováni až do smrti nebo do konce studie, podle toho, co nastane dříve.

IDENTIFIKACE ÚČASTNÍKŮ Potenciálními účastníky budou všichni pacienti s diagnózou jaterní cirhózy projevující se akutním krvácením z varixů do zúčastněné nemocnice, kteří nesplňují kritéria vyloučení. Budou zahrnuty všechny etiologie cirhózy (včetně kryptogenní a tam, kde etiologie dosud nebyla stanovena). Potenciální účastníky určí gastroenterologický tým odpovědný za pacienta. Konzultant odpovědný za péči o každého pacienta určí, zda jsou určení pacienti vhodní a lze je oslovit.

ZÍSKÁNÍ SOUHLASU Pokud jsou pacienti ve střehu a jsou schopni poskytnout informovaný souhlas, bude jim vydán informační list pro pacienta a souhlas, který bude od pacienta požadován. Pacienti a jejich nejbližší příbuzní budou mít od indexové endoskopie k souhlasu se zařazením do studie dostatek času obvykle 3 hodiny nebo více.

Pacienti s onemocněním jater mohou mít kolísající úroveň vědomí a mohou postrádat kapacitu v důsledku jaterní encefalopatie. Do studie budou zahrnuti potenciální účastníci, kteří nemají kapacitu. Zde bude kapacita posouzena souhlasným lékařem v době převzetí souhlasu. Od pacientů, kteří znovu získají kapacitu, bude požadován další souhlas.

RANDOMIZACE Tato studie bude zahrnovat jednoduchou randomizaci 1:1. Randomizace bude provedena pomocí webového randomizačního programu, který bude k dispozici 24 hodin denně oběma studijním centrům.

HODNOCENÍ STUDIE Účastníci budou během jednoho roku třikrát navštěvovat gastroenterologické/hepatologické kliniky ve své příslušné nemocnici. Pokud jsou účastníci v době plánované návštěvy v nemocnici, budou posouzeni buď během hospitalizace, nebo při naprogramované návštěvě jako ambulantní pacient. Programové návštěvy jsou: 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok.

VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU Vzhledem k tomu, že ověřujeme výsledky studie Garcia Pagan, provedli jsme studii pomocí výsledků, které pozorovali. Chceme najít rozdíl v přežití mezi dvěma zkušebními rameny. Garcia Pagan pozoroval 14 % a 39 % úmrtí ve dvou zkušebních ramenech. Počítáme, že bychom potřebovali 48 pacientů na skupinu. Toto je z 2-stranného log-rank testu s alfa=0,05 a sílou 80 %, což umožňuje 4 pacientům navíc na skupinu, aby mohli vypadnout a nevyhověli.