Tidlig brug af TIPSS hos patienter med cirrose og variceal blødning (EarlyTIPSS)

Baggrund og begrundelse for undersøgelsen

Gastroøsofageale varicer er til stede hos 50 % af patienterne med cirrhose [2] og er den mest alvorlige komplikation af portal hypertension, da deres ruptur resulterer i potentielt livstruende variceal blødning med overordnede dødelighedsrater historisk rapporteret som 30-50 % [3]. Selvom dødeligheden kan være op til 40 % efter 6 uger, kan den være op til 70 % efter et år [2]. Med den generelt forbedrede behandling af kritisk syge cirrosepatienter, sammen med vasoaktiv terapi og nye endoskopiske teknikker til håndtering af varicealblødning, er den samlede dødelighed reduceret, hvor et center i Europa viste en reduktion fra 42 % i 1980 til 14 % i 2000 [4] . 60-80 % af patienter, der bløder fra varicer, vil bløde igen, hvis de ikke behandles [5-8], og risikoen for genblødning er størst i de første 10 dage [1,9], hvor 50 % af dem, der kommer til at bløde igen, gør det. Risikoen for genblødning falder gradvist i løbet af den første måned, når yderligere 10 % bløder igen [7, 8]; risikoen efter de første seks uger derefter plateaus ud.

På trods af fremkomsten af ​​endoskopiske terapier og tidlige farmakologiske terapier, er genblødningshyppigheden stadig højere tidligt, med faktorer, der forudsiger tidlig genblødning/behandlingssvigt efter 5 dage, herunder: aktiv blødning ved indeksendoskopi; sværhedsgraden af ​​leversygdom (Child-Pugh klasse); sværhedsgraden af ​​blødning; og sværhedsgraden af ​​portal hypertension [1, 10]. Hepatisk venøs trykgradient (HVPG) er en af ​​de bedste forudsigere til at identificere dem, der vil bløde igen. Efter en variceal indeksblødning reducerer en reduktion af HVPG til mindre end 12 mmHg eller med mindst 20 % risikoen for genblødning fra 46-65 % til 0,13 % [11]. HVPG-måling er normalt begrænset til specialcentre.

Den tidlige brug af TIPSS er blevet undersøgt i to undersøgelser [1,12]. De første [12] kategoriserede patienter med en varicealblødning til at være enten høj eller lav risiko for genblødning bestemt af deres HVPG. Dem med en HVPG større eller lig med 20 mmHg fik en tidlig TIPSS og havde et forbedret resultat sammenlignet med dem, der blev behandlet medicinsk. Resultaterne skal dog tolkes med forsigtighed, da den medicinske ledelse ikke var den nuværende standard for pleje.

En yderligere undersøgelse, der undersøger brugen af ​​tidlig TIPSS til varicealblødning, blev udført af Garcia-Pagan og kolleger [1]. Denne skelsættende undersøgelse udvalgte patienter til tidlig TIPSS (inden for 3 dage) bestemt ved Child-Pugh-score. Deltagerne, som havde Child's B- eller C-cirrhose og igangværende blødning, udviklede sig til tidlig brug af TIPSS (med en e-PFTE-dækket stent). Resultaterne af dette forsøg viste en signifikant reduktion i manglende kontrol af blødning og genblødning uden stigning i risikoen for hepatisk encefalopati. Undersøgelsen viste også en signifikant overlevelsesfordel med tidlig TIPSS på alle tidspunkter. Der var dog flere træk ved denne undersøgelse, der gav anledning til bekymring.

For det første blev rekrutteringen forlænget (3 år) for at rekruttere 63 patienter via 9 centre, med en høj eksklusionsrate (296 patienter ekskluderet). Den anden bekymring omfattede inklusion af patienter med igangværende blødning efter indeksendoskopi. Dette kan velsagtens betegnes som et rednings-TIPSS, og selvom der ikke er lavet undersøgelser på dette område, er det intuitivt at antyde, at overlevelsen ville blive forbedret, hvis hæmostase ikke er blevet opnået. For det tredje var overlevelsen efter 1 år med tidlig TIPSS ekstrem høj (86 % vs. 61 % i den medicinske ledelsesgruppe). For patienter med Child's C cirrhose med variceal blødning er denne overlevelsesrate bemærkelsesværdig.

Disse to undersøgelser [1, 12] af den tidlige brug af TIPSS til variceal blødning er de første i portal hypertension, der viser en dødelighedsfordel. Som sådan kræver disse handling. Enten skal håndteringen af ​​varicealblødning hos patienter med fremskreden cirrhose ændres, eller i betragtning af bekymringerne vedrørende undersøgelsens design og de betydelige omkostningsimplikationer skal disse resultater valideres yderligere.

STUDIEDESIGN Dette er et multicenter, åbent, parallelgruppe, randomiseret kontrolforsøg. Begge hospitaler, der deltager i forsøget, vil have en 24-timers TIPSS-service. Potentielle deltagere vil være alle patienter med en diagnose af levercirrhose med varicealblødning til et deltagende hospital, som ikke opfylder et eksklusionskriterie. Potentielle deltagere vil blive identificeret af det gastroenterologiske team, der er ansvarligt for patientbehandlingen. Patienter og deres pårørende vil blive kontaktet af en udpeget registrator eller konsulent, der er identificeret i etikansøgningen eller delegationsloggen. Patienterne vil blive fulgt op i et år og vil blive gennemgået ved tre lejligheder. Patienter, der giver samtykke til at deltage i forsøget, vil blive randomiseret til enten: (1) EVBL ("standardbehandling") arm eller (2) tidlig TIPSS-arm.

OPFØLGNING Under deres regelmæssige hepatologiske opfølgninger vil patienter blive gennemgået efter 6 uger, 6 måneder og 12 måneder, hvilket er afslutningen på undersøgelsen. TIPSS patency vil blive kontrolleret efter 6 måneder og 1 år i henhold til den nuværende standardprotokol. Alle patienter vil blive fulgt op indtil døden eller afslutningen af ​​undersøgelsen, alt efter hvad der er først.

IDENTIFIKATION AF DELTAGERE Potentielle deltagere vil være alle patienter med en diagnose af levercirrhose med en akut varicealblødning på et deltagende hospital, som ikke opfylder et eksklusionskriterie. Alle ætiologier for cirrhose (inklusive kryptogene og hvor ætiologien endnu ikke er fastlagt) vil blive inkluderet. Potentielle deltagere vil blive identificeret af det gastroenterologiske team, der er ansvarligt for patienten. Den konsulent, der er ansvarlig for plejen af ​​hver patient, vil afgøre, om de identificerede patienter er egnede og kan kontaktes.

OPHÅLLING AF SAMTYKKE Hvis patienter er opmærksomme og i stand til at give informeret samtykke, vil de få udstedt et patientinformationsark og samtykke, der søges fra patienten. Patienter og deres pårørende vil have tilstrækkelig tid, sædvanligvis 3 timer eller mere, fra indeksendoskopi til samtykke til inklusion i undersøgelsen.

Patienter med leversygdom kan have fluktuerende bevidsthedsniveau og kan mangle kapacitet på grund af hepatisk encefalopati. Potentielle deltagere, der mangler kapacitet, vil blive inkluderet i undersøgelsen. Her vil kapacitet blive vurderet af den samtykkende kliniker på tidspunktet for samtykke. Der vil blive indhentet yderligere samtykke fra de patienter, der genvinder kapacitet.

RANDOMISERING Denne undersøgelse vil involvere simpel 1:1 randomisering. Randomisering vil ske ved hjælp af et webbaseret randomiseringsprogram, der vil være tilgængeligt 24 timer i døgnet for begge studiecentre.

UNDERSØGELSESVURDERING Deltagerne vil deltage i gastroenterologiske/hepatologiske klinikker på deres respektive hospital ved tre lejligheder over en etårig periode. Hvis deltagerne er på hospitalet på tidspunktet for et planlagt besøg, vil de enten blive vurderet, mens de er indlagt eller ved det programmerede besøg som ambulant. Programbesøgene er: 6 uger, 6 måneder og 1 år.

BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE I betragtning af, at vi validerer resultaterne af Garcia Pagan-undersøgelsen, har vi drevet undersøgelsen ved hjælp af de resultater, de observerede. Vi ønsker at finde en forskel i overlevelse mellem de to forsøgsarme. Garcia Pagan observerede 14% og 39% dødsfald i de to forsøgsarme. Vi beregner, at vi skulle bruge 48 patienter pr. gruppe. Dette er fra en 2-sidet log-rank test med alfa=0,05 og en styrke på 80 %, hvilket tillader 4 ekstra patienter pr. gruppe for at tillade frafald og manglende overholdelse.