Vliv melatoninu na spánek a ventilační kontrolu při obstrukční spánkové apnoe

OSA je běžná porucha spánku charakterizovaná opakovaným kolapsem horních cest dýchacích během spánku způsobujícím záchvaty hyperkapnie a hypoxie, typicky následované vzrušením, hyperventilací a následnou apnoe. Výsledné výkyvy krevních plynů a fragmentovaný spánek byly spojeny s hlavními neurokognitivními a kardiovaskulárními následky. Ačkoli běžně citované statistiky říkají, že 4 % amerických mužů středního věku a 2 % amerických žen má symptomatickou OSA, mohou být tato čísla podhodnocená. Navzdory své prevalenci a dobře známým důsledkům však léčba OSA zůstává nepřijatelná kvůli špatné adherenci k existujícím terapiím a jejich různé účinnosti, což vede mnohé k obhajobě dalšího výzkumu základních mechanismů k identifikaci nových terapeutických cílů.

Během spánku je kontrola ventilace ovládána hladinou CO2 a O2 v krvi. Největší vliv má arteriální CO2, přičemž zvyšující se CO2 stimuluje zvýšení ventilačního pohonu a naopak. Ventilační pohon neurčuje pouze úroveň aktivity svalů hrudní pumpy, ale také svalů dilatátorů horních cest dýchacích. Následkem toho jsou horní cesty dýchací náchylné ke kolapsu, když je CO2, a tím i neurální pohon do svalů horních cest dýchacích, nízký. Zisk smyčky je inženýrská metoda používaná k měření stability systému řízení chemoreflexu s negativní zpětnou vazbou, vypočítaná jako poměr ventilační odezvy k poruše, která reakci vyvolala. Vyšší LG se rovná méně stabilní kontrole, protože neúměrně velká ventilační odezva bude mít za následek větší stupeň hypokapnie a následné snížení ventilačního pohonu. Tak vysoká LG přispívá k šíření apnoe. To podporuje důkaz, že pacienti s OSA mají vyšší LG než non-OSA a LG koreluje s indexem apnoe hypopnoe (AHI). Navíc léčby, jako je doplňkový kyslík a acetazolamid, které snižují LG, významně snižují AHI. Tyto léčby však v podstatě působí proti vysoké LG, spíše než aby léčily příčinu vysoké LG.

LG zahrnuje komponenty zesílení "rostlina" (dýchací aparát) a "kontrolér" (chemoreflex). Pacienti s OSA vykazují abnormality v kontrole chemoreflexu, které zvyšují citlivost na krevní plyny a tím zvyšují kontrolu a LG. Tyto abnormality se normalizují při kontinuální léčbě pozitivním tlakem v dýchacích cestách (CPAP), což naznačuje, že jsou vyvolány samotnou OSA. Intermitentní hypoxie, ke které dochází během opakovaných apnoí, vyvolává trvalé změny v nervové kontrole dýchání, což vyvolává stejné abnormality a zvýšené zesílení kontroly, jaké je vidět u OSA. Proto se má za to, že IH prožitá u OSA přispívá ke zhoršení OSA indukcí změn nervové kontroly dýchání, které zvyšují kontrolu a LG. Buněčné změny vyvolané IH jsou závislé na tvorbě reaktivních forem kyslíku (ROS) a studie na zvířatech i lidech prokázaly, že antioxidační léčba před IH experimentálně blokuje tyto nervové změny. Antioxidanty tedy mohou být vhodnou alternativní léčbou u OSA léčbou skutečné příčiny vysoké LG. Ve skutečnosti byly publikovány dvě studie ukazující, že vitaminy a N-acetylcystein snižují AHI u pacientů s OSA.

Melatonin je hormon produkovaný v epifýze mozku, který je nejznámější pro svou zásadní roli při regulaci spánku a cirkadiánních hodin. Je to však také silný antioxidant, který působí nejen jako přímý lapač volných radikálů, ale také stimuluje syntézu dalších antioxidantů. Na rozdíl od většiny antioxidantů také snadno prochází všemi buněčnými membránami, což mu umožňuje procházet hematoencefalickou bariérou a také vstupovat do intracelulárních kompartmentů, jako jsou mitochondrie, kde je produkce ROS nejvyšší. Vzhledem k tomu, že většina antioxidantů se po oxidaci sama stává reaktivními druhy, mnohé antioxidanty se stávají toxickými a způsobují onemocnění při dlouhodobých vysokých dávkách. Z tohoto důvodu je většina antioxidantů nevhodná jako možnost dlouhodobé léčby OSA. Melatonin však tento problém nemá, protože se oxidací přeměňuje na mnoho různých metabolitů, z nichž všechny mají různé antioxidační funkce. To přispívá k jeho účinnosti, protože neutralizuje extrémně širokou škálu radikálů. V důsledku toho je melatonin netoxický i při extrémně vysokých dávkách a dlouhodobém užívání. Melatonin byl skutečně shledán účinným při léčbě mnoha onemocnění u lidí spojených s ROS a oxidačním stresem, jako je diabetes, chronická obstrukční plicní nemoc a roztroušená skleróza. Zvláště zajímavé je, že OSA je úzce spojena s metabolickou poruchou, přičemž tyto dva stavy mají negativní důsledky na kardiovaskulární onemocnění, a bylo prokázáno, že melatonin zlepšuje hypertenzi, oxidační stres a profily krevních lipidů u metabolických poruch. Z těchto důvodů navrhujeme, že melatonin může být bezpečnou dlouhodobou léčebnou možností u pacientů s OSA, kteří nejsou schopni tolerovat CPAP, který může blokovat neurální změny vyvolané IH, a tím snížit kontrolu a LG, a tím snížit AHI. Kromě toho může mít léčba melatoninem další výhody spojené s prevencí ROS indukovaných nemocí jak OSA, tak metabolických poruch.

Produkce melatoninu je inhibována světlem a obvykle vrcholí kolem 2:00 ráno. OSA však vykazuje mnohem nižší hladiny melatoninu s nižším vrcholem kolem 6:00. OSA je spojena s chronickým systémovým oxidačním stresem a endogenní hladiny melatoninu hrají klíčovou roli v regulaci celkového antioxidačního stavu. Proto tento abnormální vzorec produkce melatoninu u OSA pravděpodobně přispívá k exacerbaci oxidačního stresu a také ke spánku a kognitivním deficitům u OSA, protože by to zpozdilo cirkadiánní spánkovou fázi, znesnadnilo by pacientům usínání a přispělo k duševní únavě během ráno. Proto kromě antioxidační aktivity může mít léčba melatoninem u OSA další výhody prostřednictvím normalizace spánkové fáze. Primárním cílem této studie tedy bude prozkoumat účinky léčby melatoninem u OSA na kontrolu chemoreflexu při bdění a ventilační stabilitu, jak bylo hodnoceno pomocí LG a AHI během spánku, ale také máme v úmyslu posoudit, zda existují další spánkové a kardiovaskulární přínosy melatoninu. léčbě, a to posouzením účinků na obnovení fáze melatoninu v krevním séru, kvality spánku, krevního tlaku a elektrokardiogramu (EKG).