Effekten af ​​melatonin på søvn og ventilationskontrol ved obstruktiv søvnapnø

OSA er en almindelig søvnforstyrrelse karakteriseret ved gentagne kollaps af de øvre luftveje under søvn, hvilket forårsager anfald af hyperkapni og hypoxi, typisk efterfulgt af ophidselse, hyperventilation og en efterfølgende apnø. De resulterende udsving i blodgasser og fragmenteret søvn er blevet forbundet med store neurokognitive og kardiovaskulære følgesygdomme. Selvom de almindeligt citerede statistikker er, at 4 % af midaldrende amerikanske mænd og 2 % af amerikanske kvinder har symptomatisk OSA, kan disse tal være undervurderede. På trods af dens udbredelse og velkendte konsekvenser forbliver behandling af OSA uacceptabel på grund af dårlig overholdelse af og varierende effektivitet af eksisterende terapier, hvilket får mange til at gå ind for yderligere forskning i underliggende mekanismer til at identificere nye terapeutiske mål.

Under søvn domineres ventilationskontrol af niveauet af CO2 og O2 i blodet. Arteriel CO2 har den største indflydelse, hvor stigende CO2 stimulerer en stigning i ventilationsdriften og omvendt. Ventilationsdrift bestemmer ikke kun aktivitetsniveauet af thoraxpumpemusklerne, men også de øvre luftvejsdilatatormuskler. Som følge heraf er de øvre luftveje modtagelige for at kollapse, når CO2, og derfor neural drift til de øvre luftvejsmuskler, er lav. Loop gain er en teknisk metode, der bruges til at måle stabiliteten af ​​det negative feedback chemoreflex kontrolsystem, beregnet som forholdet mellem den ventilatoriske respons og den forstyrrelse, der fremkaldte responsen. Højere LG er lig med mindre stabil kontrol, da en uforholdsmæssig stor respiratorisk respons vil resultere i en større grad af hypokapni og efterfølgende reduktion af respirationsdrevet. Således bidrager høj LG til at udbrede apnøer. Understøtter dette er bevis for, at OSA-patienter har højere LG end ikke-OSA, og LG korrelerer med apnø hypopnø-indekset (AHI). Derudover reducerer behandlinger såsom supplerende oxygen og acetazolamid, der reducerer LG, AHI betydeligt. Men disse behandlinger modvirker i det væsentlige høj LG, snarere end at behandle årsagen til høj LG.

LG inkluderer "plante" (åndedrætsapparat) og "controller" (chemoreflex) forstærkningskomponenter. OSA-patienter udviser abnormiteter i chemoreflex-kontrol, som øger følsomheden over for blodgasser og dermed øger controller og LG. Disse abnormiteter normaliseres med kontinuerlig positivt luftvejstryk (CPAP) behandling, hvilket indikerer, at de er induceret af OSA selv. Intermitterende hypoxi, som forekommer under gentagne apnøer, inducerer varige ændringer i den neurale kontrol af vejrtrækningen, hvilket inducerer de samme abnormiteter og øget kontrolforøgelse, som ses ved OSA. Derfor menes det, at den IH, der opleves i OSA, bidrager til forværring af OSA ved at inducere ændringer i den neurale kontrol af vejrtrækningen, som øger kontroller og LG. De cellulære forandringer induceret af IH er afhængige af dannelsen af ​​reaktive oxygenarter (ROS), og både dyre- og menneskestudier har vist, at antioxidantbehandling forud for IH eksperimentelt blokerer disse neurale ændringer. Antioxidanter kan således være en passende alternativ behandling ved OSA, ved at behandle den faktiske årsag til høj LG. Der har faktisk været to publicerede undersøgelser, der viser vitaminer og N-acetyl-cystein reduceret AHI hos OSA-patienter.

Melatonin er et hormon, der produceres i pinealkirtlen i hjernen, og som er mest kendt for sin kritiske rolle i reguleringen af ​​søvn og døgnrytmen. Det er dog også en potent antioxidant, der ikke kun virker som en direkte frie radikal-fjerner, men den stimulerer også syntesen af ​​andre antioxidanter. I modsætning til de fleste antioxidanter krydser den også alle cellemembraner let, hvilket tillader den at krydse blod-hjernebarrieren og også komme ind i intracellulære rum såsom mitokondrier, hvor ROS-produktionen er højest. På grund af det faktum, at de fleste antioxidanter selv bliver reaktive arter, når de er blevet oxideret, bliver mange antioxidanter giftige og forårsager sygdom med længerevarende høje doser. Af denne grund er de fleste antioxidanter uegnede som langtidsbehandlingsmulighed i OSA. Melatonin har dog ikke dette problem, fordi det efterhånden som det oxideres, omdannes til flere forskellige metabolitter, som alle har forskellige antioxidantfunktioner. Dette øger dets effektivitet, da det neutraliserer et ekstremt bredt udvalg af radikale arter. Melatonin er derfor ikke-giftigt ved selv ekstremt høje doser og længere tids brug. Melatonin er faktisk blevet fundet effektivt til behandling af flere sygdomme hos mennesker forbundet med ROS og oxidativt stress, såsom diabetes, kronisk obstruktiv lungesygdom og multipel sklerose. Af særlig interesse er, at OSA er tæt forbundet med metabolisk lidelse, hvor de to tilstande har sammensatte negative konsekvenser på hjerte-kar-sygdomme, og melatonin har vist sig at forbedre hypertension, oxidativt stress og blodlipidprofiler ved metabolisk lidelse. Af disse grunde foreslår vi, at melatonin kan være en sikker langtidsbehandlingsmulighed hos OSA-patienter, der ikke er i stand til at tolerere CPAP, hvilket kan blokere de neurale ændringer induceret af IH og derved reducere controller og LG og derfor reducere AHI. Derudover kan melatoninbehandling have yderligere fordele forbundet med at forhindre ROS-inducerede sygeligheder af både OSA og metabolisk lidelse.

Melatoninproduktionen hæmmes af lys og topper normalt omkring kl. Imidlertid udviser OSA meget lavere niveauer af melatonin med en lavere top omkring kl. OSA er forbundet med kronisk systemisk oxidativ stress, og endogene niveauer af melatonin spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​den totale antioxidantstatus. Derfor bidrager dette unormale mønster af melatoninproduktion i OSA sandsynligvis til forværring af oxidativt stress og også til søvn og kognitive underskud i OSA, da dette ville forsinke den cirkadiske søvnfase, hvilket gør det vanskeligt for patienter at falde i søvn og øger mental træthed under morgen. Derfor kan melatoninbehandling i OSA ud over sin antioxidantaktivitet have yderligere fordele via normalisering af søvnfasen. Derfor vil det primære fokus for denne undersøgelse være at undersøge virkningerne af melatoninbehandling i OSA på vågen kemoreflex kontrol og ventilatorisk stabilitet som vurderet via LG og AHI under søvn, men vi har også til hensigt at vurdere, om der er yderligere søvn og kardiovaskulære fordele ved melatonin behandling, ved at vurdere melatonin-blodserumfase-nulstillingseffekter, søvnkvalitet, blodtryk og elektrokardiogram (EKG).