Bococizumab HIV Evaluation (B-HIVE) studie (B-HIVE)

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) způsobené aterosklerózou je i nadále hlavní jedinou příčinou úmrtí v průmyslových zemích. Četnými epidemiologickými studiemi bylo prokázáno, že vysoké hladiny lipidů v séru a zejména vysoké hladiny cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C) silně a přímo korelují s riziky kardiovaskulárních onemocnění. Navíc velké prospektivní klinické studie prokázaly, že snížení LDL-C snižuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (1). Metaanalýza 26 randomizovaných klinických studií zahrnujících 170 000 účastníků ukázala, že intenzivnější léčba statiny ve srovnání s méně intenzivními režimy sníží koronární úmrtí nebo infarkt myokardu o dalších 13 % (2).

Jedinci infikovaní HIV představují jedinečnou a stále narůstající podskupinu aterosklerózy. S příchodem antiretrovirové terapie mají nyní jedinci infikovaní HIV mnohem lepší přežití a čelí zdravotním problémům souvisejícím se stárnutím, včetně kardiovaskulárních onemocnění. Jedinci s HIV mají vyšší míru koronárních příhod ve srovnání s kontrolami dokonce i v prostředí léčeného a potlačeného onemocnění a rostoucí množství literatury naznačuje, že jsou vystaveni zvýšenému riziku infarktu myokardu, aterosklerózy a náhlé srdeční smrti (3-5). Mnoho aspektů aterosklerózy se liší u jedinců infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými jedinci s aterosklerózou. Pacienti infikovaní HIV s akutními koronárními syndromy jsou mladší a častěji se jedná o muže a kuřáky, s nízkou hustotou lipoprotein-cholesterolu (HDL-C) ve srovnání s jinými pacienty s akutním koronárním syndromem (6). Pokud jde o patofyziologii, virová replikace, antiretrovirová léčiva a zánět, všechny přispívají k ateroskleróze (7,8).

Zánět spojený s HIV indukuje proaterogenní abnormality lipidů a antiretrovirová terapie vede k rozvoji metabolických abnormalit, jako je dyslipidemie, lipodystrofie a inzulínová rezistence (9,10) Ve velké průřezové studii bylo 27 % subjektů léčených kombinovanou terapií včetně inhibitoru proteázy mělo celkovou hladinu cholesterolu vyšší než 240 mg/dl ve srovnání s 8 % neléčených subjektů s HIV a 40 % mělo hladiny triglyceridů vyšší než 200 mg/dl ve srovnání s 15 % u neléčených subjektů (11). Prevalence a závažnost dyslipidemie se u různých antiretrovirových léků liší; (9) však hypertriglyceridémie a nízký HDL-cholesterol byly spojeny s infekcí HIV ještě před příchodem antiretrovirové terapie (12). Celkový, HDL-C a LDL-C klesají v době infekce HIV a s antiretrovirovou léčbou se celkové a LDL-C hladiny zvyšují na úroveň před infekcí, zatímco HDL-C zůstává nízký (13).

Abnormality ve složení těla byly hlášeny u 40–50 % pacientů infikovaných HIV, s vyšší četností u pacientů, kteří dostávali kombinovanou antiretrovirovou terapii (9). Subkutánní lipoatrofie běžně postihuje obličej, končetiny a hýždě a je doprovázena centrální akumulací tuku. Často je přítomna i hyperinzulinémie. V reprezentativní studii (14) byl diabetes přítomen u 7 % dospělých infikovaných HIV s akumulací tuku nebo lipoatrofií ve srovnání s 0,5 % kontrolních subjektů odpovídajících věku a BMI. Odpovídající míry intolerance glukózy byly 35 % a 5 % (14). Ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty měli muži infikovaní HIV léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií 4krát vyšší pravděpodobnost rozvoje diabetu během 3letého období pozorování (15).

Zvýšené kardiovaskulární riziko a dyslipidémie u jedinců infikovaných HIV je obtížné léčit z několika důvodů. Statiny snižují hladiny LDL-C méně u jedinců infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými kontrolami (16). Fibráty rovněž snižují hladiny triglyceridů u jedinců infikovaných HIV ve srovnání s neinfikovanými kontrolami (16). Lékové interakce mezi statiny a inhibitory proteáz zvyšují riziko nežádoucích účinků (17,18). Vzhledem k těmto interakcím jsou simvastatin a lovastatin kontraindikovány u jedinců užívajících inhibitory proteázy a dávka atorvastatinu by neměla překročit 40 mg (17). Byly popsány i interakce s rosuvastatinem, který není metabolizován systémem cytochromu P450 (19,20).

V důsledku toho se lékaři mohou vyhnout léčbě jedinců infikovaných HIV, kteří by měli ze statinů prospěch, nebo použít nižší dávky nebo méně účinné statiny, čímž se sníží možnost snížení kardiovaskulárních příhod. Vysoké hladiny triglyceridů u pacientů infikovaných HIV jsou běžné a kombinace fibrátu a antiretrovirové terapie zvyšuje riziko nežádoucích účinků léku, a to i před zvážením statinu.

Léčba statiny mírně snižuje hladiny lipidů u pacientů s HIV. Mezi 72 HIV-infikovanými subjekty ve studii SATURN-HIV randomizovaných na rosuvastatin 10 mg/den byl LDL-C snížen o 25,3 % do 24. týdne (21). V jiné studii s 83 pacienty infikovanými HIV snížil rosuvastatin 10 mg a pravastatin 40 mg/den LDL-C o 37 % a 19 % za 45 dní (22). Mezi 151 HIV-infikovanými subjekty randomizovanými do rosuvastatinu 10 mg, atorvastatinu 10 mg nebo pravastatinu 40 mg/den bylo snížení LDL-C větší u rosuvastatinu v této dávce, ale všechny 3 statiny významně a podobně snížily sérové ​​hladiny hs-CRP a TNF (23).

Že statiny mohou příznivě ovlivnit vývoj aterosklerózy u jedinců infikovaných HIV, naznačuje nedávná studie, kde bylo 40 jedinců s HIV s mírnou koronární aterosklerózou pomocí CT angiografie a zánětem aorty pomocí zobrazení FDG-PET randomizováno k atorvastatinu 20-40 mg/den nebo placebo a byli sledováni po dobu 12 měsíců (24). Atorvastatin významně snížil objem nekalcifikovaných koronárních plaků ve srovnání s placebem, stejně jako počet vysoce rizikových plaků.

Přibližně 1/3 jedinců s HIV infekcí je koinfikována hepatitidou C (25). Zvýšené jaterní enzymy v důsledku hepatitidy C představují relativní kontraindikaci léčby statiny a některé důkazy naznačují, že statin může zvýšit aktivitu hepatitidy C (26). Konečně pacienti infikovaní HIV často potřebují mnoho léků a mají velké denní zatížení pilulkami. Compliance trpí, ale bylo prokázáno, že se zlepšuje, když režimy s jednou tabletou snižují denní dávku pilulky.27 Dlouhodobě působící injekční antiretrovirová léčiva jsou ve vývoji jako strategie ke snížení zátěže pilulkami a zlepšení kompliance (28). Injekce inhibitoru PCSK9 by s tímto přístupem dobře zapadaly. Z těchto důvodů nabízí léčba inhibitory PCSK9 v této jedinečné populaci výhody oproti léčbě statiny.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) je nová humanizovaná PCSK9 monoklonální protilátka. Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II, účinky bokocizumabu na snížení LDL-C podávaného každé 2 nebo 4 týdny u dospělých léčených statiny s LDL-C ≥ 80 mg/dl byla hodnocena (29). Subjekty byly randomizovány k placebu, bococizumabu 50 mg, 100 mg nebo 150 mg každé 2 týdny nebo placebu, bokocizumabu 200 mg nebo 300 mg měsíčně. Dávka byla snížena, pokud byl LDL-C ≤ 25 mg/dl. Primární analýzou byl rozdíl v léčbě upravený na placebo pro změnu LDL-C od výchozí hodnoty ve 12. týdnu.

Celkem bylo randomizováno 354 pacientů, 351 dostalo studijní léčbu a 299 studii dokončilo. Bococizumab významně snížil LDL-C ve všech dávkách. Snížení LDL-C upravené na placebo po 12 týdnech u 2týdenního dávkovacího režimu bylo 34,3 % u 50 mg, 45,1 % u 100 mg a 53,4 % u 150 mg a u měsíčního dávkovacího režimu bylo 27,6 % u 200 mg resp. 44,9 % pro 300 mg. Incidence a profil nežádoucích účinků byly podobné ve skupinách s placebem a bococizumabem.

Na základě těchto zjištění byla dávka 150 mg každé 2 týdny pro studie fáze III, včetně této studie, zvolena jako dávka. Protože opakované dávky bokocizumabu až 150 mg každé 2 týdny a 300 mg každé 4 týdny až do 12 týdnů byly bezpečné a dobře tolerované, primárním důvodem pro výběr dávky byl farmakokinetický/farmakodynamický model, který předpovídal změnu LDL-C oproti výchozí hodnotě. Na základě populačního PK/PD modelování se odhaduje, že dávka 150 mg každé 2 týdny u pacientů užívajících statiny odpovídá přibližně 80 % maximální odpovědi na snížení LDL-C (-67 %). Za předpokladu průměrného LDL C na začátku 100 mg/dl pro HIV-infikované jedince se předpokládá, že průměrné absolutní snížení LDL-C bude přibližně 60 mg/dl.