Studio di valutazione dell'HIV Bococizumab (B-HIVE). (B-HIVE)

Le malattie cardiovascolari (CVD) dovute all'aterosclerosi continuano ad essere la principale causa di morte nei paesi industrializzati. Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato che livelli elevati di lipidi sierici, e in particolare livelli elevati di colesterolo LDL (LDL-C), sono fortemente e direttamente correlati ai rischi di CVD. Inoltre, ampi studi prospettici sugli esiti clinici hanno dimostrato che l'abbassamento del C-LDL riduce la morbilità e la mortalità cardiovascolare (1). Una meta-analisi di 26 studi clinici randomizzati comprendenti 170.000 partecipanti ha dimostrato che una terapia più intensiva con statine rispetto a regimi meno intensivi ridurrà le morti coronariche o l'infarto del miocardio di un ulteriore 13% (2).

Gli individui con infezione da HIV rappresentano un sottoinsieme unico e crescente di aterosclerosi. Con l'avvento della terapia antiretrovirale, le persone con infezione da HIV ora hanno una sopravvivenza molto migliorata e si trovano ad affrontare problemi di salute legati all'invecchiamento, comprese le malattie cardiovascolari. Gli individui con HIV hanno tassi più elevati di eventi coronarici rispetto ai controlli anche nel contesto della malattia trattata e soppressa e un numero crescente di letteratura suggerisce che sono a maggior rischio di infarto del miocardio, aterosclerosi e morte cardiaca improvvisa (3-5). Molte sfaccettature dell'aterosclerosi differiscono negli individui con infezione da HIV rispetto agli individui non infetti con aterosclerosi. I pazienti con infezione da HIV con sindromi coronariche acute sono più giovani e hanno maggiori probabilità di essere maschi e fumatori, con colesterolo lipoproteico ad alta densità basso (HDL-C), rispetto ad altri pazienti con sindrome coronarica acuta (6). Per quanto riguarda la fisiopatologia, la replicazione virale, i farmaci antiretrovirali e l'infiammazione contribuiscono tutti all'aterosclerosi (7,8).

L'infiammazione associata all'HIV induce anomalie lipidiche pro-aterogeniche e la terapia antiretrovirale porta allo sviluppo di anomalie metaboliche come dislipidemia, lipodistrofia e insulino-resistenza (9,10) In un ampio studio trasversale, il 27% dei soggetti sottoposti a terapia di combinazione incluso un inibitore della proteasi avevano un livello di colesterolo totale superiore a 240 mg/dl, rispetto all'8% dei soggetti HIV non trattati, e il 40% aveva livelli di trigliceridi superiori a 200 mg/dl, rispetto al 15% nei soggetti non trattati (11). La prevalenza e la gravità della dislipidemia varia tra i diversi farmaci antiretrovirali; (9) tuttavia, l'ipertrigliceridemia e il basso colesterolo HDL erano associati all'infezione da HIV anche prima dell'avvento della terapia antiretrovirale (12). Il colesterolo totale, il colesterolo HDL e il colesterolo LDL diminuiscono al momento dell'infezione da HIV e, con il trattamento antiretrovirale, i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL aumentano fino ai livelli pre-infezione, mentre il colesterolo HDL rimane basso (13).

Anomalie nella composizione corporea sono state riportate nel 40-50% dei pazienti con infezione da HIV, con tassi più elevati in quelli sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione (9). La lipoatrofia sottocutanea colpisce comunemente il viso, gli arti e i glutei ed è accompagnata da accumulo di grasso centrale. Spesso è presente anche iperinsulinemia. In uno studio rappresentativo, (14) il diabete era presente nel 7% degli adulti con infezione da HIV con accumulo di grasso o lipoatrofia, rispetto allo 0,5% dei soggetti di controllo abbinati per età e BMI. I corrispondenti tassi di intolleranza al glucosio erano rispettivamente del 35% e del 5% (14). Rispetto ai soggetti sani di controllo, gli uomini con infezione da HIV trattati con terapia antiretrovirale di combinazione avevano una probabilità 4 volte maggiore di sviluppare il diabete in un periodo di osservazione di 3 anni (15).

L'aumento del rischio cardiovascolare e della dislipidemia negli individui con infezione da HIV è difficile da trattare per diversi motivi. Le statine riducono i livelli di LDL-C meno negli individui con infezione da HIV rispetto ai controlli non infetti (16). Anche i fibrati riducono i livelli di trigliceridi nei soggetti con infezione da HIV rispetto ai controlli non infetti (16). Le interazioni farmaco-farmaco tra statine e inibitori della proteasi aumentano il rischio di eventi avversi (17,18). A causa di queste interazioni, la simvastatina e la lovastatina sono controindicate nei soggetti che assumono inibitori della proteasi e la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg (17). Sono state descritte anche interazioni con la rosuvastatina, che non è metabolizzata dal sistema del citocromo P450 (19,20).

Di conseguenza, i medici possono evitare di trattare individui con infezione da HIV che trarrebbero beneficio dalle statine o utilizzare statine a dosi più basse o meno potenti, riducendo il potenziale di riduzione degli eventi cardiovascolari. Livelli elevati di trigliceridi nei soggetti con infezione da HIV sono comuni e la combinazione di un fibrato più una terapia antiretrovirale aumenta il rischio di eventi avversi farmacologici, anche prima di prendere in considerazione una statina.

Il trattamento con statine riduce modestamente i livelli lipidici nei soggetti affetti da HIV. Tra i 72 soggetti con infezione da HIV nello studio SATURN-HIV randomizzati a rosuvastatina 10 mg/die, il C-LDL si è ridotto del 25,3% entro la settimana 24 (21). In un altro studio, su 83 soggetti con infezione da HIV, rosuvastatina 10 mg e pravastatina 40 mg/die hanno ridotto il C-LDL rispettivamente del 37% e del 19% a 45 giorni (22). Tra 151 soggetti con infezione da HIV randomizzati a rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 10 mg o pravastatina 40 mg/die, le riduzioni di LDL-C sono state maggiori con rosuvastatina a questa dose, ma tutte e 3 le statine hanno ridotto significativamente e in modo simile i livelli sierici di hs-CRP e TNF (23).

Che le statine possano influenzare favorevolmente l'evoluzione dell'aterosclerosi nei soggetti con infezione da HIV è suggerito da un recente studio in cui 40 soggetti HIV con aterosclerosi coronarica lieve mediante angiografia TC e infiammazione aortica mediante imaging FDG-PET sono stati randomizzati a ricevere atorvastatina 20-40 mg/die o placebo e sono stati seguiti per 12 mesi (24). L'atorvastatina ha ridotto significativamente il volume delle placche coronariche non calcificate rispetto al placebo, così come il numero di placche ad alto rischio.

Circa 1/3 delle persone con infezione da HIV sono coinfettate con l'epatite C (25). Gli enzimi epatici elevati dovuti all'epatite C rappresentano una controindicazione relativa alla terapia con statine e alcune evidenze suggeriscono che una statina potrebbe aumentare l'attività dell'epatite C (26). Infine, i pazienti con infezione da HIV spesso hanno bisogno di molti farmaci e hanno un grande carico giornaliero di pillole. La compliance ne risente, ma è stato dimostrato che migliora quando i regimi a singola compressa riducono il carico giornaliero della pillola.27 I farmaci antiretrovirali iniettabili a lunga durata d'azione sono in fase di sviluppo come strategia per ridurre il carico di pillole e migliorare la compliance (28). Le iniezioni di inibitori di PCSK9 si adatterebbero bene a questo approccio. Per questi motivi, la terapia con inibitori PCSK9 offre vantaggi rispetto alla terapia con statine in questa popolazione unica.

Bococizumab (RN316/PF-04950615) è un nuovo anticorpo monoclonale PCSK9 umanizzato. In uno studio di fase II, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane, gli effetti di riduzione del C-LDL di bococizumab, somministrato ogni 2 o 4 settimane in adulti trattati con statine con C-LDL ≥80 mg/dL è stato valutato (29). I soggetti sono stati randomizzati a placebo, bococizumab 50 mg, 100 mg o 150 mg ogni 2 settimane, o placebo, bococizumab 200 mg o 300 mg al mese. La dose è stata ridotta se il C-LDL era ≤25 mg/dL. L'analisi primaria era la differenza di trattamento aggiustata con placebo per la variazione rispetto al basale del C-LDL alla settimana 12.

Complessivamente, 354 pazienti sono stati randomizzati, 351 hanno ricevuto il trattamento in studio e 299 hanno completato lo studio. Bococizumab ha ridotto significativamente il C-LDL a tutte le dosi. La riduzione di C-LDL aggiustata per il placebo a 12 settimane per il regime di dosaggio bisettimanale è stata del 34,3% con 50 mg, 45,1% per 100 mg e 53,4% per 150 mg, e per il regime di dosaggio mensile è stata del 27,6% per 200 mg e 44,9% per 300 mg. L'incidenza e il profilo degli eventi avversi erano simili nei gruppi placebo e bococizumab.

Sulla base di questi risultati, 150 mg ogni 2 settimane sono stati selezionati come dose per gli studi di fase III, incluso questo studio. Poiché dosi multiple di bococizumab fino a 150 mg ogni 2 settimane e 300 mg ogni 4 settimane fino a 12 settimane erano sicure e ben tollerate, il razionale primario per la selezione della dose era il modello farmacocinetico/farmacodinamico che prevedeva la variazione di C-LDL rispetto al basale. Sulla base del modello PK/PD di popolazione, si stima che una dose di 150 mg ogni 2 settimane nei pazienti con un precedente trattamento con statine sia equivalente a circa l'80% della risposta massima per la riduzione del C-LDL (-67%). Assumendo una media di C-LDL al basale di 100 mg/dL per gli individui con infezione da HIV, si prevede che la riduzione media assoluta di C-LDL sia di circa 60 mg/dL.