Misodel nebo Angusta pro indukci porodu?

Pozadí Výskyt umělého porodu v Dánsku se zvýšil z 12 % v roce 2000 na 25 % v roce 2014.

Toto zvýšení je primárně způsobeno politikou dřívější indukce u žen s prodlouženým těhotenstvím, u nichž se očekává, že sníží riziko intrauterinní smrti plodu. Národní směrnice byly změněny v roce 2012.

Cíl studie Porovnat režim s použitím 25 mcg perorálního misoprostolu (Angusta®) s 200 mcg vaginální vložky Misoprostol (Misodel®) v populaci nulipary s nezralým děložním čípkem. Režimy jsou porovnávány z hlediska technologie (účinnost a bezpečnost), organizace, ekonomiky a spokojenosti pacientů.

Pacienti:

V regionu Zeeland se ročně narodí 6360 porodů, z nichž je 1636 (25 %) porodů indukovaných. Mezi prvorodičkami bylo v roce 2013 indukováno 493 (29 %). Toto číslo zahrnuje všechny indukované porody, tj. lékařsky, balonkový katetr a amniotomii. V nemocnici Holbæk (2013) bylo indukováno 373 žen, z nichž 190 bylo prvorodiček. V nemocnici Næstved byl počet indukcí 393 a 177 prvorodiček.

Režimy pro indukci:

Existuje řada různých režimů pro indukci porodu. Když je děložní hrdlo nezralé, panuje všeobecná shoda, že indukce by měla být provedena buď prostaglandiny nebo balónkovým katetrem.

Výbor jmenovaný dánskými regiony (RADS) vydal v roce 2014 doporučení pro použití prostaglandinů pro indukci porodu.

Doporučení jsou shrnuta v tabulce 1. Z doporučení vyplývá, že Angusta® by měla být léčbou první volby pro indukci porodu pomocí prostaglandinů.

Tabulka 1: Prostaglandiny pro indukci porodu Prostaglandin Obchodní název Schváleno ministerstvem zdravotnictví Doporučení RADS Misoprostol tablety, 25 mcg Angusta® Neschváleno Doporučeno: (2 h x 8) Dinoproston vaginální tableta nebo gel 3 mg Prostin® Minprostin® Schváleno Lze použít: (6 h x 3) Misoprostol vaginální tableta 25 mcg Schváleno Lze použít: (4 h x 4) Misoprostol tablety, 50 mcg Schváleno Lze použít: (4 h x 4) Misoprostol vložka 200 mcg Misodel® Schváleno Nedoporučeno Dinoproston vložka 10 mg Propes® Schváleno Nedoporučuje se

Kvalita důkazů a síla doporučení jsou založeny na metodě hodnocení GRADE (Grading of doporučení Assessment, Development and Evaluation).

Závěry jsou primárně založeny na Cochranově analýze z června 2014.

Závěry z této analýzy byly:

• Perorální misoprostol je účinnější než placebo a vede k nižšímu riziku porodu císařským řezem než dinoproston.
• Perorální misoprostol je stejně účinný při vaginálním podání, ale zvyšuje riziko nízkého Apgar skóre a poporodního krvácení.

V poslední době se diskutuje o závěrech Cochranovy analýzy. Argumentovalo se, že důkaz účinnosti/ekvivalence je založen na studiích, kde byl perorální misoprostol používán ve vysokých dávkách (>25 mcg), zatímco studie, které dospěly k závěru o zvýšeném riziku komplikací, používaly malé dávky.

Misodel®:

Misoprostol insert 200 mcg (Misodel®) je v Evropě registrován pro indukci porodu. Účinek a bezpečnost je doložena studiemi z USA.

Jedna randomizovaná kontrolovaná studie publikovaná v roce 2008 porovnávala vaginální vložku 50 a 100 mcg misoprostolu s vaginální vložkou 10 mg dinoprostonu. Dva primární výsledky byly doba od podání do porodu a frekvence císařských řezů (CS). Bylo zjištěno, že 100 mcg misoprostolu a 10 mg dinoprostonu mělo přibližně stejné trvání od začátku indukce do porodu, zatímco 50 mcg misoprostolu vykazovalo prodloužené trvání. Frekvence CS byly stejné.

V roce 2011 byly publikovány výsledky z další RCT, porovnávající vaginální misoprostolovou vložku 100, 150 a 200 mcg. Bylo zjištěno, že skupina s 200 mcg porodila během 25,8 hodiny u nulipary a 14 hodin u multipar. Frekvence CS byla v této skupině zvýšena v důsledku ovlivněné srdeční frekvence plodu, i když ne signifikantně. Nebyly žádné rozdíly v novorozeneckém výsledku. Tachysystolie (hyperstimulace) byla častější, ale méně jich bylo potřeba stimulovat oxytocinem (49 %).

Jedna RCT z roku 2013 porovnávala 200 mcg misoprostolu s pomalým uvolňováním a 10 mg inzertu Dinoprostonu. Jejich výsledky ukázaly kratší dobu do porodu (21,5 vs. 32,8 hodin) a stejnou frekvenci CS.

RADS nezahrnuli Misodel® do své analýzy, protože nenašli žádné RCT, které by zkoumaly účinek vs. vedlejší účinek u Misodel® ve srovnání s jinými režimy. Důvodem pro nedoporučení bylo, že se zdálo, že existuje vysoké riziko tachysystolie se změnami CTG - i když na základě různých dávek.

Aktuální soud:

Tato studie je navržena tak, aby porovnala 2 různé režimy pro indukci porodu u nulipary s nezralým děložním čípkem pomocí hodnocení lékařské zdravotnické technologie.

Pacienti:

Kritéria pro zařazení: Primipara, nezralý děložní čípek (Bishopovo skóre < 4), gestační věk > 37+0 týdnů s jednočetným těhotenstvím bez podezření na retardaci růstu plodu (SGA definovaný jako odchylka porodní hmotnosti ≤-22 %) a žádná anamnéza před porodem prasknutí membrán (PROM). Žádné GDM.

Kritéria vyloučení: GA < 37+0 týdnů, vícečetné těhotenství, vícečetné těhotenství, placenta previa, podezření na SGA, PROM a GDM.

Metody Porodnická oddělení v regionu Zeeland vypracovala klinický pokyn pro Angusta®, který by měl být plně implementován v nemocnicích Roskilde, Næstved a Nykøbing Falster v červnu 2015. Směrnice vychází z doporučení RADS.

Porodnické oddělení v Holbæku vyvinulo další směrnici, kde se Misodel® používá jako léčba první volby u vybrané populace. Ženy rodící v Roskilde, Næstvedu a Holbæku jsou srovnatelné v řadě parametrů (BMI, vzdálenost do nemocnice, kouření, frekvence CS, porod kalíšku atd.). Tato data jsou již k dispozici.

Projekt je založen na prospektivním sběru dat pro indukovaný porod v Roskilde, Næstved a Holbæk. Vyšetřovatelé také shromáždí odpovídající data pro spontánní porod v termínu na třech různých odděleních.

Primární výsledky:

• Frekvence císařských řezů.
• Frekvence hyperstimulace, definovaná jako tachysystolie s > 5 kontrakcemi za 10 minut po dobu 30 minut. Neurčité nebo abnormální CTG. pH pokožky hlavy < 7,20 nebo pH pupeční šňůry < 7,10.
• Frekvence porodu do 24 hodin po indukci.

Sekundární výsledky:

• Doba od indukce po dodání
• Doručení ve dne (8:00–19:00)
• Počet hodin se stimulací Syntocinon
• Použití balónkového katétru
• Epidurální
• Počty a doby kontaktu s porodním oddělením
• Počet vaginálních explorací při aktivním porodu
• Délka monitorování CTG
• Horečka
• Náklady na léky na indukci (prostaglandiny, syntocinon, balónkový katétr)
• Zkušenosti pacienta (vyhodnoceno na základě dotazníku)
• Zkušenosti s porodní asistentkou (vyhodnoceno na základě dotazníku)
• Kojení (dotazník 3 měsíce po porodu)

Statistická analýza:

Výsledek bude porovnán pro obě oddělení s výpočtem Odds Ratio (OR) s 95% intervalem spolehlivosti (CI).

Bude upraveno o matoucí faktory jako BMI, mateřský věk, porodní hmotnost, gestační věk, indikace k indukci logistickou regresní analýzou.

Zdroj dat:

Bylo požádáno o souhlas úřadů pro ochranu údajů. Kromě dotazníků budou dostupné informace z elektronických pacientských tabulek, včetně MILOU (program, který uchovává CTG v elektronické podobě).

Velikost materiálu a výpočty pevnosti pro primární výsledky:

Velikost materiálu je stanovena Kelseyho metodou s hladinou významnosti 5 % a sílou 80 %. Pro efektivnější pokus bychom chtěli nastavit poměr na 2:1 ve skupině kontrola:Misodel®.

• Císařský řez: Odhaduje se, že relevantní je rozdíl ve 2 % (očekávaný rozdíl 20 až 22 %). Potřebujeme zahrnout 4150 indukovaných porodů do skupiny Misodel® a 8300 pacientek do kontrolní skupiny.
• Hyperstimulace: rozdíl ve frekvenci, pokud se tachysystolie odhaduje na 15 %, je relevantní (40 až 55 %). Potřebujeme zahrnout 126 a 252 pacientů do Misodel® a kontrolní skupiny.
• Narození do 24 hodin: Odhaduje se, že významný je rozdíl 15 %, přičemž výsledky budou stejné jako výše (40 až 55 %): 126 a 252 pacientů na skupinu.
• Plánujeme zařadit 140 indukovaných žen do skupiny Misodel® a 280 do kontrolní skupiny. Po zahrnutí 70 žen provedou vyšetřovatelé průběžnou analýzu. Vyšetřovatelé neočekávají žádné významné rozdíly v CS.

Časová osa:

Pokyny pro indukci pomocí Misodel® budou implementovány v Holbæku v listopadu 2015. Předpokládá se, že prospektivní sběr dat bude zahájen v listopadu 2015 a bude ukončen po dosažení potřebného počtu pacientů (podle výpočtů velikosti vzorku), pravděpodobně 1-2 roky. Dotazníky pro pacienty uspokojivé budou vypracovány a ověřeny v květnu 2015.

Financování a střety zájmů:

V nemocnici Holbæk nebudou žádné dodatečné náklady na léky nebo personál. O finance na studium se bude žádat ze soukromých i veřejných prostředků, žádné nehradí žádná farmaceutická společnost.

Lone Krebs, Morten Lebech a Lisbeth Jønsson neprohlašují žádný střet zájmů.

Data:

Data bude shromažďovat a ukládat Axelina Eriksson (AE) v Holbæk Sygehus, oddělení gynekologie a porodnictví, v uzamčené kanceláři pro stážisty na oddělení. Dotazníky budou uzamčeny v šuplíku, ke kterému má klíč pouze AE. K osobním elektronickým údajům bude možné přistupovat pouze tehdy, když je AE sám v kanceláři, a shromažďování informací bude uloženo na týmové stránce osobního přihlášení AE. Záložní USB klíč bude uložen ve stejné zamčené zásuvce jako dotazníky. Při zpracování údajů v kanceláři budou anonymizována a kancelář opustí až po anonymizaci. Dokončení projektu je naplánováno na 1/12-17 – všechna osobní citlivá data budou poté zničena.