Genomická krajina rociletinibu u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický adenokarcinom plic stadia IIIB/IV se známými aktivačními mutacemi v doméně EGFR TK (včetně delece exonu 19 a L858R)
• Předchozí terapie EGFR TKI s progresí a dokumentovanou mutací EGFR T790M při biopsii nádoru; nemusí to však být pouze druhý řádek
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 3 000/mcL
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcl
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 2,0
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN NEBO clearance kreatininu ≥ 45 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
  • Draslík v rámci institucionálních limitů (suplementace povolena)
  • Hořčík v normálních mezích (suplementace povolena)
• Nádorová tkáň dostupná a považována za vhodnou pro genomické studie.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity před ≤ 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí nebo karcinomem in situ děložního čípku.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Obdrželi terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před prvním dnem studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Symptomatické, neléčené nebo nestabilní metastázy centrálního nervového systému nebo leptomeningeální metastázy. (Pacienti s léčenými a stabilními mozkovými metastázami (potvrzenými 2 skeny s odstupem alespoň 4 týdnů), bez známek kavitace nebo krvácení v mozkové lézi, jsou způsobilí za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a nepotřebují kortikosteroidy.)
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako rociletinib nebo jiná činidla použitá ve studii.
• V současné době se léčí jakýmkoli lékem, který má potenciál prodloužit QT interval, a léčba nemůže být přerušena nebo převedena na jiný lék.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, koronární angioplastiku nebo stentování nebo bypass v průběhu posledních 6 měsíců, srdeční komorové arytmie vyžadující léčbu jakákoliv anamnéza poruch atrioventrikulárního vedení 2. nebo 3. stupně, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Srdeční selhání třídy II až IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním mediálním režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, pokud je to vhodné, po konzultaci s kardiologem, aby byli způsobilí. .

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit nebo anamnéza:

  • Klinicky významné abnormální 12svodové EKG, QT interval korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) > 450 ms
  • Neschopnost změřit QT interval na EKG
  • Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu
  • Implantovatelný kardiostimulátor nebo implantabilní kardioverter defibrilátor
  • Klidová bradykardie < 55 tepů/min
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od vstupu do studie.
• Známá HIV pozitivita při kombinované antiretrovirové léčbě kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s rociletinibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Aktivní virus hepatitidy B (HBV) definovaný pozitivním testem povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou negativním testem HBsAg a pozitivním testem na jádrový antigen hepatitidy B (anti-HBc)) jsou způsobilí. HBV DNA musí být u těchto pacientů získána před prvním dnem studijní léčby.
• Aktivní virus hepatitidy C (HCV). Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza.
• Přítomnost aktivního GI onemocnění (včetně GI krvácení nebo ulcerace) nebo jiného stavu, který by mohl ovlivnit GI absorpci) (např. malabsorpční syndrom, anamnéza onemocnění žlučových cest).