Rektální šetrný přístup po předoperační radioterapii a/nebo chemoterapii u pacientů s rakovinou rekta (ReSARCh)

Úvod a zdůvodnění Neoadjuvantní terapie, zejména předoperační chemoradioterapie (pCRT) a krátkodobá radioterapie s následnou totální mezorektální excizí (TME), je standardem léčby středně nízkého karcinomu rekta. Tento přístup významně snižuje míru lokální recidivy ve srovnání se samotnou operací, s pooperační radiochemoterapií nebo se samotnou dlouhodobou radioterapií.

Pokud jde o indikaci k neoadjuvantní léčbě a její režim, stále existuje v literatuře velký rozpor. Na základě holandské studie TME, která ukazuje nízkou míru lokální recidivy u pacientů léčených krátkodobou radioterapií (RT) ve srovnání se samotnou TME, byla indikací neoadjuvantní terapie u karcinomu rekta samotná krátkodobá RT. Mezitím, s publikací německé studie, byla indikací pro léčbu rakoviny rekta až 15 cm od análního okraje kombinace mezi hyperfrakcionovanou RT a chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu (CT). Dvě následné studie (polská studie a studie Trans-Tasman Radiation Oncology Group) ukázaly, že samotná krátkodobá RT a CRT s hyperfrakcionovanou RT mají podobné onkologické výsledky. V posledních letech tedy vzrůstá zájem o podávání neoadjuvantní chemoterapie v terapeutických dávkách a nejen o radiosenzibilizátory. Režimy jsou v zásadě následující: indukční režim a konsolidační režim. V prvním případě CT předchází pCRT, zatímco v konsolidačním režimu následuje CT po pCRT. Důvodem pro tuto strategii je, že v současné době úmrtnost na rakovinu konečníku pochází ze vzdálených metastáz, a vzhledem k tomu, že pouze plná dávka chemoterapie může zabránit výskytu vzdálené recidivy, je důvodem pro chemoterapii co nejdříve a u co největšího počtu pacientů. je proveditelná (compliance pacienta provádějícího adjuvantní chemoterapii je nízká, často pro komplikace vyplývající z chirurgického zákroku). V poslední době byly publikovány studie o použití samotné neoadjuvantní chemoterapie a v současné době v USA probíhá studie PROSPECT hodnotící možnost použití jediné neoadjuvantní chemoterapie ve vybraných případech místo klasické CRT. Z mnoha důvodů (zařazování pacientů do klinických studií, odmítání pacientů provádět léčbu považovaná za standardní a toxicita z radioterapie a/nebo chemoterapie) není v klinické praxi neobvyklé pozorovat pacienty, kteří prováděli nekonvenční léčbu a která nebyla poskytnuta žádnou národní ani mezinárodní směrnicí. .

Pozitivní a negativní důsledky neoadjuvantní léčby Neoadjuvantní léčba následovaná TME zahrnuje vysoké procento nežádoucích účinků spojených s časnými i pozdními chirurgickými komplikacemi, toxicitou spojenou s ozařováním nebo chemoterapií a změnou funkce střev, sexuální, fekální kontinence a tím i kvality život (QoL). Mezi výhody neoadjuvantní terapie, zejména CRT související s léčbou, je pozoruhodné, že v 15–20 % případů dojde k vymizení primárního nádoru nebo k úplné patologické odpovědi (pCR). Také prodloužení intervalu mezi pRT a/nebo CT a operací je spojeno se zvýšenou mírou pCR, proto na rozdíl od tradičních 4-6 týdenních intervalů mezi ukončením neoadjuvantní terapie a operací je v současnosti tendence provádět operaci po 8-10 týdnech nebo dokonce po 12 týdnech. U pacientů s pCR po neoadjuvantní terapii se dlouhodobě prokázaly lepší výsledky než u pacientů s reziduálním onemocněním.

Odůvodnění přístupu šetřícího konečník Aby se předešlo morbiditě a funkčním následkům spojeným s neoadjuvantní terapií následovanou TME a na základě vynikajících výsledků pozorovaných u pacientů s pCR, bylo navrženo, aby u pacientů s velkou klinickou (mCR) nebo kompletní (cCR) odpověď, můžete se rozhodnout pro konzervativní přístup, který zahrnuje zachování rekta. V posledních letech zaznamenáváme rostoucí zájem o tyto konzervativní přístupy, jak dokazuje rostoucí počet publikací o této nové terapeutické strategii, která zahrnuje pozorování (politika „počkej a uvidíš“) a lokální excize.

Lokální excize. LE je v podstatě považována za excizní biopsii a rozhodnutí pacienta pozorovat (pouze sledování) nebo provést TME po LE závisí na histologických vlastnostech. Pacienti bez neoplazie (pCR) nebo s minimálním reziduálním onemocněním (ypT1 s okraji regrese tumoru <3 a volnými) jsou sledováni s pečlivým sledováním. Ve zbývajících případech volí následný zásah TME. Studií týkajících se LE po neoadjuvantní léčbě je mnoho, přičemž hlavním nedostatkem je retrospektivní, s nízkým počtem a definice není vždy jasná a shodná pro mCR a cCR. Všechny tyto studie navíc zahrnují pacienty, které nelze podrobit radikálnímu chirurgickému zákroku z důvodu zdravotních komorbidit nebo odmítají radikální chirurgickou léčbu, zvláště když se očekává finální zabalení stomie. Nedávno byly publikovány prospektivní studie fáze 2 i fáze 3, které konzistentně prokázaly, že LE je proveditelný přístup s onkologickými výsledky srovnatelnými se standardním přístupem.

Mezi těmito studiemi stojí za to zdůraznit přítomnost multicentrické italské fáze 2 (Pucciarelli et al, 2013). Autoři prokázali, že míra lokální recidivy s mediánem sledování 3 roky je méně než 5 % u pacientů s karcinomem rekta středně nízké cT2-3, kteří po pRT a/nebo CT hlásili velkou klinickou odpověď a poté byli podrobeni LE. Studie byla schválena Etickou komisí Padovy a později etickými komisemi dalších tří zúčastněných center. Indikace k LE těchto nových studií jsou stejné jako v předchozí studii.

Počkej a uvidíš. Tento druhý přístup byl navržen a vyvinut v Brazílii, ale je široce rozšířen po celém světě.

Oproti EL se tento přístup vyhne celé operaci a následně komplikacím souvisejícím s LE. I když se však zdá, že LE je indikována u všech pacientů s cCR a mCR, v případě cCR je vyžadován přístup vyčkávání a pozorování. Důvodem odlišné indikace je, že pravděpodobnost, že existuje korelace mezi cCR a pCR, je velmi vysoká; na rozdíl od korelace mezi mCR a pCR je mnohem nižší. Jak ukazují vědecké práce publikované na toto téma (Smith et al,...), existuje asi 20% riziko, že odpověď považovaná za úplnou ve skutečnosti není. Neoperovaní pacienti by proto měli podstoupit přísné sledování, v jehož průběhu v případě recidivy onemocnění (recidiva) spustíte záchranu TME. I pro tento přístup bylo publikováno mnoho studií, které na jedné straně prokázaly, že vyčkávací přístup je bezpečný u pacientů, kteří dosáhnou cCR po neoadjuvantní terapii; na druhé straně, pokud onemocnění přetrvává, operace, definovaná jako „záchranná operace“, vede v každém případě k lokální kontrole a procentu OS a DFS zcela podobné tradiční léčbě.

V současné době neexistují žádné studie srovnávající tyto dvě konzervativní možnosti. Rozdíl mezi nimi na základě publikovaných výsledků souvisí s indikacemi: v případě LE jsou zahrnuti pacienti s mCR i cCR, ​​zatímco vyčkávací přístup zahrnuje pouze pacienty s cCR.

Tato studie fáze II je navržena tak, aby ověřila hypotézu, že konzervativní léčba u pacientů s nízkým středním karcinomem rekta, kteří podstoupí velkou nebo kompletní klinickou odpověď po neoadjuvantní léčbě, bude bezpečná a účinná ve srovnání se standardní operací.

Pacienti budou zařazeni do studie, pokud budou vykazovat mCR nebo cCR při restagingu po 7-8 týdnech od konce RT a/nebo CT; pokud je odpověď potvrzena při druhém restagingu (11-12 týdnů), bude pacient vhodný pro konzervativní léčbu. Pokud je odpověď po neoadjuvantní terapii slabá, pozorovaná při prvním nebo po druhém restagingu, plně se doporučuje podstoupit standardní chirurgickou léčbu.

Vyšetřovatelé budou porovnávat rektum šetřící přístupy se standardní chirurgií, za prvé z hlediska míry zachování orgánů po 2 letech. Kromě toho budou porovnávat výsledky přežití (DFS, OS), četnost stomií, klinické a nádorové faktory související s patologickou kompletní odpovědí, korelaci mezi hlavní a kompletní klinickou odpovědí.

Pro přidanou hodnotu budou výzkumníci měřit kvalitu života (QoL) u pacientů léčených přístupy šetřícími konečník ve srovnání s pacienty léčenými standardním chirurgickým zákrokem (TME nebo abdomino-perineální amputace).

Nedávná publikace výzkumných pracovníků (Pucciarelli et al, 2013) a zkušenosti poskytují základ pro vytvoření nové multicentrické observační studie, která může přidat důležité informace k přístupům šetřícím konečník u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta a zdůrazňovat vztah mezi neoadjuvantní léčbou a klinickou odpovědí. a konzervativní chirurgické přístupy.

Design studie Navrhovaná studie je observační, prospektivní, multicentrická studie pacientů podstupujících neoadjuvantní terapii středně nízkého karcinomu rekta.

Vyšetřovatelé se rozhodli pro observační studii, protože studie fáze 2 byla dokončena a studie fáze 3 jsou objektivně, jak uvádí mnoho autorů, obtížně proveditelné zařazovat pacienty.

Vzhledem k tomu, že se jedná o observační studii, jejímž cílem je zhodnotit účinnost konzervativních přístupů po neoadjuvantní terapii z hlediska zachování kapacity orgánu, nebyly jim poskytnuty pokyny k typu radioterapie a/nebo chemoterapie. Pacienti budou do studie zařazeni pouze v případě, že jsou kandidáti (jak je ukázáno ve studiích publikovaných na toto téma) pro konzervativní přístup. „Registrace“ všech pacientů má pouze vyhodnotit, kolik pacientů je potenciálně kandidátů na konzervativní léčbu, kteří podstupují neoadjuvantní léčbu (sekundární cíl studie). Sběr dat týkajících se stagingu nádoru a bazálních schémat neoadjuvantní terapie má za cíl identifikovat, jaký typ rakoviny a jaký typ neoadjuvantní terapie jsou spojeny s vyšším počtem patologických kompletních odpovědí (sekundární cíl). Konečně, u pacientů, kteří vykazují cCR, ​​ponechává možnost spustit jak LE, tak vyčkávací přístup, protože v současném stavu neexistují žádná data, která by naznačovala, která možnost je nejlepší z hlediska onkologických výsledků i míry zachování orgánů. .

Studijní cíle

Primárním cílem studie je zjistit míru zachování orgánů po 2 letech u pacientů s karcinomem rekta léčených neoadjuvantní terapií následovanou konzervativní léčbou (LE a wait-and-see). Sekundárně se studie snaží:

1. Stanovte míru celkového přežití (OS), lokální recidivy bez onemocnění (DFS) a bez relapsu za 2, 3 a 5 let po zahájení léčby;
2. Určete počet pacientů bez stomie ve 2 a 5 letech;
3. Stanovte klinické a nádorové faktory související s léčbou a související s patologickou kompletní odpovědí (pCR) primárního nádoru;
4. Stanovte míru pCR u pacientů léčených LE a konvenční chirurgií (TME);
5. Určete korelaci mezi hlavní nebo kompletní klinickou odpovědí a pCR;
6. Stanovit morbiditu a mortalitu po neoadjuvantní léčbě a konzervativním přístupu nebo TME;
7. Určete procento pacientů podstupujících konzervativní léčbu na celkovém počtu pacientů s pRT a/nebo CT;
8. Zhodnotit vliv typu ošetření na schopnost provést předoperační ošetření šetřící konečník;
9. Zhodnotit vliv chirurgického přístupu na funkci střev, fekální kontinenci a kvalitu života (QoL)

Klinické hodnocení a staging Klinická a patologická stadia primárního tumoru, regionálních uzlin, metastáz (TNM) jsou stanovena podle American Joint Committee on Cancer 7th Edition a pro histologický stupeň adenokarcinomu podle Světové zdravotnické organizace (WHO).

Bude se jednat o výchozí fázi (před jakoukoli léčbou). Budou zaznamenáni kandidáti pacientů na pRT a/nebo CT. Po ukončení pRT a/nebo CT budou pacienti po 7-8 týdnech restageováni. Pokud není žádná odpověď na terapii, přistoupí se k chirurgickému standardu (TME), zatímco u pacientů, kteří vykazují mCR nebo cCR, ​​je druhý restaging po 11-12 týdnech po ukončení pRT a/nebo CT. Na konci tohoto druhého restagingu bude pacient zařazen do protokolu šetřícího konečník, pokud vykazuje mCR nebo cCR, ​​jinak bude kandidátem na konvenční operaci (TME).

Bazální klinický staging bude základním standardem pro všechny pacienty s karcinomem rekta:

1. digitální rektální vyšetření;
2. proktoskopie s rigidním endoskopem a kompletní kolonoskopie (pokud není proveditelná z důvodu stenózy, doporučujeme do 6 měsíců po operaci baryovou klyzmu s dvojitým kontrastem nebo CT tlustého střeva nebo kolonoskopii);
3. pánevní MRI pro lokoregionální staging. Pokud to nelze provést (např. klaustrofobie), bude akceptováno CT pánve nebo endorektální ultrazvuk. Lymfatické uzliny o průměru > 0,5 cm podél krátké osy budou považovány za metastatické;
4. CT hrudníku a břicha pro hodnocení vzdálených metastáz;
5. stanovení karcinoembryonálního antigenu (CEA);
6. sestavování dotazníků (QoL, funkce střev, kontinence stolice).

1. Re-staging po pRT a/nebo CT (po 7-8 týdnech od ukončení radioterapie):

1. Digitální rektální vyšetření;
2. Proktoskopie;
3. CT hrudníku a břicha;
4. pánevní MRI: pokud existuje důkaz mCR nebo cCR a nepřítomnost metastázy v lymfatických uzlinách na MRI, bude pacient po 11-12 týdnech od dokončení pRT a/nebo CT léčen rektum šetřícím přístupem.

Pokud neexistují žádné známky mCR nebo cCR, ​​okamžitě naprogramujte operaci (TME).

2. Re-staging po pRT a/nebo CT (po 11-12 týdnech od ukončení radioterapie):

1. digitální rektální vyšetření;
2. Proktoskopie;
3. pánevní MRI (volitelné);
4. získání informovaného souhlasu;
5. Sestavení dotazníků (QoL, funkce střev, fekální kontinence) nepovinné. Pokud potvrdíte mCR nebo cCR, ​​pacient podstoupí šetrnou léčbu konečníku.

Funkční hodnocení a hodnocení kvality života Součástí studie budou také funkce střev, QoL a fekální kontinence. Účast v této doplňkové studii bude dobrovolná a bude se týkat pouze těch center, která mají schopnost řídit distribuci/sběr dotazníků.

Funkční hodnocení:

1. Nástroj pro funkci střev MSKCC.

Hodnocení kvality života:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Škála kvality života při fekální inkontinenci (FIQL).

Chirurgická léčba a histopatologické vyšetření

Resekce rekta s TME Bude provedena standardními technikami s použitím otevřeného nebo laparoskopického přístupu a zahrnuje jak přední resekci, tak abdominoperineální resekci rekta (Milesův postup).

Lokální excize Lze ji provést jak tradiční technikou, tak endoskopickou technikou (TEM, TAMIS atd.).

Rektum se připravuje standardními postupy, jako je přístup TME včetně profylaktických antibiotik.

U endoskopických technik je obecně vyžadována celková anestezie, zatímco u LE s tradiční technikou stačí regionální anestezie. Pacient je umístěn v poloze na břiše, litotomické nebo boční v závislosti na umístění nádoru. Bez ohledu na použitou techniku ​​je třeba dodržovat následující zásady:

1. hrubý okraj alespoň 0,5 cm;
2. excize v plné tloušťce včetně sliznice, submukózy, svalu a perirektálního tuku;
3. určení vzorku na podložce pomocí čepů na okrajích, aby se usnadnila interpretace histologického patologa.

Porucha na stěně rekta může být uzavřena křížově vstřebatelnými stehy nebo může být ponechána otevřená.

Histologické vyšetření

Histologické vyšetření musí obsahovat alespoň tyto informace:

1. ypT;
2. Stupeň regrese tumoru (TRG) podle klasifikace Mandarda (viz příloha E).

Pokud rakovina přetrvává, mělo by být popsáno alespoň následující:

1. stav marží;
2. Stupeň buněčné diferenciace;
3. Přítomnost lymfatické nebo vaskulární invaze.

Sledování Sledování bude přísné, ale v každém případě bude spadat do vzorů sledování stanovených současnými národními doporučeními (viz pokyny AIOM sledování u karcinomu rekta).

Sledování po LE nebo počkejte a uvidíte

Během prvních dvou let budou pacienti navštěvováni každé 3 měsíce a v následujících třech letech každých 6 měsíců. Pro každou kontrolu bude provedeno:

1. digitální rektální vyšetření;
2. Proktoskopie;
3. CEA a rutinní krevní chemie;
4. MRI každých 6 měsíců až 5 let;
5. CT hrudníku a břicha (každoročně, pokud není jiná klinická indikace);
6. Kolonoskopie (v 1 roce, pokud je negativní ve 3 letech, pokud je stále negativní v 5 letech);
7. Sestavte dotazníky (QoL, funkce střev, fekální kontinence) volitelně 6 a 12 měsíců po operaci.

Definice recidivy

Recidivy se budou rozlišovat v:

• Lokální: recidiva v pánvi, intraluminální nebo extraluminální;
• Vzdálenost: relaps na jakémkoli jiném místě. Diagnóza recidivy bude stanovena na základě klinických, radiologických snímků nebo biopsie.

Velikost vzorku Rektum šetřící přístup lze považovat za klinicky přijatelný, pokud procento zachování rekta po dvou letech není menší než 50 %.

Shromážděná data o 164 pacientech, kteří podstoupili „rectum-sparing“ umožňují testovat hypotézu, že konečník je zachován u 60 % pacientů s 80% silou (přesný binomický test na proporce, alfa = 5 %, 1 ocas) a studie bude považován za pozitivní, pokud dosáhne frekvence konzervace rekta nejméně 87 případů.

Statistická analýza Výsledky analýzy budou hlášeny v souladu s pokyny STROBE (von Elm et al, 2008). Pro všechny analýzy jsou spojité proměnné popsány pomocí střední a standardní odchylky polohy a případně vhodných opatření. Kategorické proměnné budou popsány pomocí kontingenčních tabulek.

Analýza primárního cíle Hlavní analýza bude zahrnovat odhadované procento zachování rekta po dvou letech u pacientů s karcinomem rekta po pRT a/nebo CT a léčbě „šetřící konečník“.

Procento zachování rekta bude odhadnuto poměrem mezi počtem pacientů se zachováním rekta po dvou letech a celkovým počtem pacientů podrobených lokální excizi nebo čekání a pozorování a bude hlášeno s 95% intervalem spolehlivosti .

Analýza sekundárních cílových ukazatelů Sekundární analýzy budou zahrnovat hodnocení času v případě úmrtí, onemocnění a lokální recidivy, popis předoperační léčby, morbiditu a frekvenci pacientů bez stomie a jejich souvislost s typem operace, korelaci mezi mCR nebo cCR a pCR, souvislost mezi klinickými faktory a předoperační léčbou a chirurgickou a pCR a dopad typu chirurgické léčby na střevní funkci, fekální kontinenci a kvalitu života.

Přežití definuje jako čas od data registrace do data události. V případě nepřítomnosti akce bude považováno datum poslední návštěvy. Bude se považovat za příhody smrt, lokální recidivu (recidiva v pánvi: intraluminální nebo extraluminální) a vzdálenou recidivu (recidiva na jakémkoli jiném místě). Diagnóza recidivy bude stanovena na základě klinických, radiologických snímků nebo biopsie.

Přežití bude odhadnuto pomocí Kaplan-Meierova testu. Výsledky budou vyjádřeny jako míra přežití ve 2, 3 a 5 letech s 95% intervalem spolehlivosti. Bude také použit Coxův model k odhadu rizika příhody ve skupinách „rektum šetřících“ ve srovnání s konvenční chirurgií s 95% intervalem spolehlivosti.

Frekvence různých ošetření podávaných před operací, morbidita a balení stomie po 2 a 5 letech budou popsány v procentech a uvedeny s 95% intervalem spolehlivosti; jejich souvislost s typem chirurgické léčby bude testována chí-kvadrát testem.

Korelace mezi mCR nebo cCR a pCR bude hodnocena odhadem statistiky Kappa, která vyjadřuje, že korelace mezi oběma metodami není náhodná. Výsledky budou vyjádřeny s intervaly spolehlivosti při 95 % bootstrapu.

Analýza faktorů spojených s pCR využívá multivariační logistický regresní model. Bude sloužit jako vysvětlující proměnné klinické informace-lékařské anamnézy, typu předoperační léčby a typu operace (TME, LE).

Škály dotazníků o střevních funkcích, fekální kontinenci a kvalitě života budou sestaveny pomocí standardních postupů uvedených v referenčních příručkách. Průměrné skóre a standardní odchylky jsou odhadnuty pro každou administraci dotazníků a hlášeny s 95% intervalem spolehlivosti. Trend během sledovaného období bude analyzován pomocí zobecněného lineárního smíšeného modelu s gama distribucí.