Rektalbesparende tilgang efter præoperativ radio og/eller kemoterapi hos patienter med endetarmskræft (ReSARCh)

Introduktion og begrundelse Neoadjuverende terapi, især præoperativ kemoradioterapi (pCRT) og kort-kurs strålebehandling efterfulgt af total mesorektal excision (TME), er standarden for behandling af middel-lav rektal cancer. Denne tilgang reducerer signifikant hyppigheden af ​​lokalt tilbagefald sammenlignet med kirurgi alene, med postoperativ radiokemoterapi eller med langvarig strålebehandling alene.

Med hensyn til indikationen for neoadjuverende behandling og dens regime er der stadig stor uoverensstemmelse i litteraturen. Baseret på det hollandske TME-forsøg, der viste en lav forekomst af lokalt recidiv hos patienter behandlet med kort-kursus strålebehandling (RT) sammenlignet med TME alene, var den neoadjuverende terapiindikation for rektalcancer RT kort-kursus alene. I mellemtiden var indikationen for endetarmskræftbehandling, op til 15 cm fra analkanten, med tysk forsøgspublikation en kombination mellem hyperfraktioneret RT og 5-fluorouracil baseret kemoterapi (CT). To efterfølgende forsøg (polsk forsøg og Trans-Tasman Radiation Oncology Group forsøg) viste, at RT kort-forløb alene og CRT med hyperfraktioneret RT har lignende onkologiske resultater. I de senere år har der således været en stigende interesse for administration af neoadjuverende kemoterapi i terapeutiske doser og ikke kun radiosensibilisatorer. Kurser er grundlæggende som følger: induktionsregime og konsolideringsregime. I det første tilfælde går CT forud for pCRT, mens CT i konsolideringsregimen følger pCRT. Begrundelsen for denne strategi er, at dødeligheden af ​​endetarmskræft i øjeblikket kommer fra fjernmetastaser, og i betragtning af at kun en fuld dosis kemoterapi kan forhindre forekomsten af ​​fjernt tilbagefald, er begrundelsen for at få kemoterapi så tidligt som muligt og hos så mange patienter er muligt (patientcompliance, der udfører adjuverende kemoterapi, er lav, ofte på grund af komplikationer som følge af kirurgi). For nylig er der blevet publiceret undersøgelser af brugen af ​​neoadjuverende kemoterapi alene og er i øjeblikket i gang i USA, PROSPECT-studiet, der evaluerer muligheden for at bruge den eneste neoadjuverende kemoterapi i udvalgte tilfælde i stedet for den klassiske CRT. Af mange årsager (tilmelding af patienter i kliniske forsøg, afvisning af patienter til at udføre behandlinger, der betragtes som standard og toksicitet fra radio- og/eller kemoterapi) er det ikke ualmindeligt i klinisk praksis at observere patienter, der udførte ukonventionelle behandlinger og ikke er givet af nogen national eller international retningslinje .

Positive og negative konsekvenser af neoadjuverende behandling Neoadjuverende behandling efterfulgt af TME involverer en høj procentdel af bivirkninger forbundet med kirurgiske komplikationer både tidligt og sent, toksiciteten forbundet med stråling eller kemoterapi og ændring af tarmfunktionen, seksuel, fækal kontinens og dermed kvaliteten af liv (QoL). Blandt fordelene ved neoadjuverende terapi, især den behandlingsassocierede CRT, er det bemærkelsesværdigt, at i 15-20% af tilfældene har forsvinden af ​​den primære tumor eller et patologisk komplet respons (pCR). Også forlængelse af intervallet mellem pRT og/eller CT og kirurgi er forbundet med en øget hastighed af pCR, derfor er der, i modsætning til traditionelle 4-6 ugers intervaller mellem afslutningen af ​​neoadjuverende terapi og kirurgi, i øjeblikket en tendens til at udføre kirurgi efter 8-10. uger eller endda efter 12 uger. Hos patienter med en pCR efter neoadjuverende terapi er det blevet vist et bedre resultat på lang sigt end dem, der har en resterende sygdom.

Begrundelse bag den rektumbesparende tilgang For at undgå morbiditet og funktionelle følgesygdomme forbundet med neoadjuverende terapi efterfulgt af TME og baseret på fremragende resultater set hos patienter med en pCR, er det blevet foreslået, at patienter med en større klinisk (mCR) eller komplet (cCR) svar, kan du vælge en konservativ tilgang, der inkluderer konservering af endetarmen. I de senere år har vi set en stigende interesse for disse konservative tilgange, som demonstreret af det stigende antal publikationer om denne nye terapeutiske strategi, der inkluderer observation ("vent og se"-politik) og lokal udskæring.

Lokal excision. LE betragtes i det væsentlige som en excisionsbiopsi, og beslutningen om at observere patienten (kun opfølgning) eller køre en TME efter LE afhænger af de histologiske træk. Patienter uden neoplasi (pCR) eller med minimal resterende sygdom (ypT1 med tumorregressionsgrad <3 marginer og fri) følges med tæt opfølgning. I de resterende tilfælde vælger den en efterfølgende indgriben fra TME. Undersøgelser vedrørende LE efter neoadjuverende behandling er talrige, hvor den primære mangel er at være retrospektiv, med et lavt antal, og definitionen er ikke altid klar og overensstemmende for mCR og cCR. Derudover omfatter alle disse undersøgelser patienter, som ikke kan udsættes for radikal kirurgi på grund af medicinske komorbiditeter, eller som afviser den radikale kirurgiske behandling, især når det forventes den endelige pakning af en stomi. For nylig blev der offentliggjort prospektive undersøgelser både fase 2 og fase 3, der konsekvent har vist, at LE er en gennemførlig tilgang med onkologiske resultater, der kan sammenlignes med standardmetoden.

Blandt disse undersøgelser er det værd at fremhæve tilstedeværelsen af ​​en multicenter italiensk fase 2 (Pucciarelli et al, 2013). Forfatterne har vist, at frekvensen af ​​lokalt recidiv, med en median opfølgning på 3 år, er mindre end 5 % hos patienter med cancer i endetarmen medium-lav cT2-3, der efter pRT og/eller CT har rapporteret en større klinisk respons og blev derefter udsat for LE. Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité i Padua og senere af de etiske udvalg i de tre andre deltagende centre. Indikationerne for LE i disse nye forsøg er de samme som i den tidligere undersøgelse.

Vent og se. Denne anden tilgang blev designet og udviklet i Brasilien, men den er vidt spredt over hele verden.

Sammenlignet med EL undgår denne tilgang hele operationen og følgelig komplikationer relateret til LE. Mens LE ser ud til at være indiceret hos alle patienter med cCR og mCR, er vent-og-se-tilgang påkrævet, når der er en cCR. Årsagen til den anderledes indikation er, at sandsynligheden for, at der er en sammenhæng mellem cCR og pCR, er meget høj; i modsætning til korrelationen mellem mCR og pCR er den meget lavere. Som vist af videnskabelige artikler publiceret om dette emne (Smith et al,...), er der en risiko på omkring 20 % for, at et svar, der anses for at være fuldstændigt, faktisk ikke er det. Ikke-opererede patienter bør derfor gennemgå en streng opfølgning, hvor du i tilfælde af tilbagefald af sygdom (recidiv) kører TME-redningen. Selv for denne tilgang er der blevet publiceret mange undersøgelser, der på den ene side har vist, at vent-og-se tilgang er sikker hos patienter, der opnår en cCR efter neoadjuverende terapi; på den anden side, hvis sygdommen fortsætter, fører kirurgi, defineret "redningsoperation", under alle omstændigheder til lokal kontrol og procentdel af OS og DFS fuldstændig svarende til traditionel behandling.

Som tingene ser ud, er der ingen undersøgelser, der sammenligner de to konservative muligheder. Forskellen mellem dem, baseret på de offentliggjorte resultater, er relateret til indikationerne: i tilfælde af LE er patienter inkluderet både med mCR og cCR, ​​mens vente-og-se-tilgang kun omfatter cCR-patienter.

Dette fase II-forsøg er designet til at teste hypotesen om, at konservative behandlinger hos patienter med lav-midt rektalcancer, som gennemgår en større eller fuldstændig klinisk respons efter neoadjuverende behandling, vil være sikre og effektive sammenlignet med standardkirurgi.

Patienter vil melde sig ind i forsøget, hvis de vil vise mCR eller cCR ved genoptagelse efter 7-8 uger fra afslutningen af ​​RT og/eller CT; hvis responsen bekræftes ved anden genoptagelse (11-12 uger), vil patienten være berettiget til konservative behandlinger. Hvis responsen er dårlig efter neoadjuverende terapi, set ved første eller efter anden genoptagelse, anbefales det fuldt ud at gennemgå standard kirurgisk behandling.

Efterforskerne vil sammenligne rektumbesparende tilgange til standardkirurgi, for det første med hensyn til hastigheden af ​​organbevarelse efter 2 år. Derudover vil de sammenligne overlevelsesresultater (DFS, OS), stomifrekvenser, kliniske og tumorfaktorer relateret til patologisk fuldstændig respons, korrelation mellem større og fuldstændig klinisk respons.

For at tilføje værdi vil efterforskerne måle livskvalitet (QoL) hos patienter behandlet med rektumbesparende tilgange sammenlignet med patienter behandlet med standardkirurgi (TME eller abdomino-perineal amputation).

Efterforskernes seneste udgivelse (Pucciarelli et al, 2013) og erfaringer danner grundlaget for at producere et nyt observationsforsøg med multicenter, der kan tilføje vigtig information til rektumbesparende tilgange hos lokalt fremskredne endetarmskræftpatienter, hvilket fremhæver forholdet mellem neoadjuverende behandling og klinisk respons. og konservative kirurgiske tilgange.

Undersøgelsesdesign Den foreslåede undersøgelse er en observationel, prospektiv, multicenterundersøgelse af patienter, der gennemgår neoadjuverende terapi for medium-lav rektalcancer.

Efterforskerne valgte et observationsstudie, da fase 2-studiet er afsluttet, og fase 3-studier objektivt set, som mange forfattere rapporterer, er vanskelige at udføre patientindskrivning.

Da dette er et observationsstudie, der har til formål at evaluere effektiviteten af ​​konservative tilgange efter neoadjuverende terapi med hensyn til kapacitetsbevarelse af organer, fik de ikke anvisninger på typen af ​​radio- og/eller kemoterapibehandling. Patienter vil kun blive optaget i undersøgelsen, når patienterne er kandidater (som vist i undersøgelserne offentliggjort om emnet) til en konservativ tilgang. "Registreringen" af alle patienter er kun beregnet til at evaluere, hvor mange patienter, der potentielt er kandidater til konservativ behandling, som gennemgår neoadjuverende behandling (undersøgelsens sekundære endepunkt). Indsamlingen af ​​data vedrørende stadieinddelingen af ​​tumor- og basalskemaerne neoadjuverende terapi har til formål at identificere, hvilken type cancer og hvilken type neoadjuverende terapi, der er forbundet med et højere antal patologiske komplette responser (sekundært endepunkt). Endelig, for patienter, der viser en cCR, ​​efterlader evnen til at køre både LE og vent-og-se tilgang, som den nuværende tilstand, er der ingen data, der indikerer, hvilken mulighed der er bedst med hensyn til både onkologiske resultater og hastigheden af ​​organbevarelse .

Studiemål

Det primære formål med undersøgelsen er at bestemme graden af ​​organkonservering efter 2 år hos patienter med endetarmskræft behandlet med neoadjuverende terapi efterfulgt af konservativ behandling (LE og vent-og-se). Sekundært søger undersøgelsen at:

1. Bestem frekvensen af ​​samlet overlevelse (OS), sygdomsfri (DFS) og tilbagefaldsfri lokal tilbagevenden 2, 3 og 5 år efter påbegyndelse af behandlingen;
2. Bestem antallet af patienter uden stomi ved 2 og 5 år;
3. Bestem de kliniske og tumorfaktorer relateret til behandling og forbundet med en patologisk fuldstændig respons (pCR) af den primære tumor;
4. Bestem hastigheden af ​​pCR hos patienter, der behandles med LE og med konventionel kirurgi (TME);
5. Bestem sammenhængen mellem større eller fuldstændig klinisk respons og pCR;
6. Bestem morbiditeten og dødeligheden efter neoadjuverende terapi og konservativ tilgang eller TME;
7. Bestem procentdelen af ​​patienter, der gennemgår konservativ behandling på det samlede antal patienter, der kører pRT og/eller CT;
8. Evaluere effekten af ​​behandlingstypen på evnen til at udføre en præoperativ behandling rektumbesparende;
9. Evaluer virkningen af ​​kirurgisk tilgang på tarmfunktion, fækal kontinens og livskvalitet (QoL)

Klinisk evaluering og stadieinddeling Kliniske og patologiske primære tumorer, regionale knuder, metastase (TNM) stadier bestemmes i henhold til American Joint Committee on Cancer 7. udgave og for histologisk grad af adenokarcinom ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO).

Det vil være en iscenesættelse baseline (før enhver behandling). Patientkandidater til pRT og/eller CT vil blive registreret. Efter afslutningen af ​​pRT og/eller CT vil patienterne genoptage efter 7-8 uger. Hvis der ikke er tegn på respons på behandlingen, vil den fortsætte til operationsstandard (TME), mens der for patienter, der viser mCR eller cCR, ​​er en anden genoptagelse efter 11-12 uger efter afslutningen af ​​pRT og/eller CT. Ved afslutningen af ​​denne anden genoptagelse vil patienten blive indskrevet i den rektumbesparende protokol, hvis den viser en mCR eller cCR, ​​ellers vil den være en kandidat til konventionel kirurgi (TME).

Basal klinisk stadieinddeling vil være standardstandard for alle patienter med endetarmskræft:

1. digital rektal undersøgelse;
2. proktoskopi med stift endoskop og komplet koloskopi (når den ikke kan udføres, fordi læsionen er stenose, anbefaler vi en dobbelt kontrast barium lavement eller colon CT eller koloskopi inden for 6 måneder efter operationen);
3. bækken MR til lokoregional iscenesættelse. Hvis dette ikke kan udføres (f. klaustrofobi), vil det blive accepteret bækken-CT eller endorektal ultralyd. Lymfeknuder med en diameter > 0,5 cm langs den korte akse vil blive betragtet som metastaserende;
4. bryst-abdominal CT til evaluering af fjernmetastaser;
5. carcinoembryonisk antigen (CEA) bestemmelse;
6. udarbejdelse af spørgeskemaer (QoL, tarmfunktion, fækal kontinens).

1. re-stadie efter pRT og/eller CT (efter 7-8 uger fra afslutningen af ​​strålebehandling):

1. Digital rektal undersøgelse;
2. proktoskopi;
3. bryst-abdominal CT;
4. bækken MR: hvis der er tegn på mCR eller cCR og fravær af lymfeknudemetastaser på MR, vil patienten blive genoptaget efter 11-12 uger efter afslutningen af ​​pRT og/eller CT og derefter behandlet med rektumbesparende tilgang.

Hvis der ikke er tegn på mCR eller cCR, ​​program kirurgi (TME) med det samme.

2. re-stadie efter pRT og/eller CT (efter 11-12 uger fra afslutningen af ​​strålebehandling):

1. digital rektal undersøgelse;
2. proktoskopi;
3. bækken MR (valgfrit);
4. erhvervelse af informeret samtykke;
5. Kompilér spørgeskemaer (QoL, tarmfunktion, fækal kontinens) valgfrit. Hvis du bekræfter mCR eller cCR, ​​gennemgår patienten en sparsom rektumbehandling.

Funktionel og livskvalitetsvurdering Som en del af undersøgelsen vil de også blive betragtet som tarmfunktion, QoL og fækal kontinens. Deltagelse i denne supplerende undersøgelse vil være frivillig og vil kun omfatte de centre, der har mulighed for at administrere distribution/indsamling af spørgeskemaerne.

Funktionsvurdering:

1. MSKCC tarmfunktionsinstrument.

Vurdering af livskvalitet:

1. EORTC QLQ - C30;
2. EORTC QLQ - CR29;
3. Fækal inkontinens livskvalitetsskala (FIQL).

Kirurgisk behandling og histopatologisk undersøgelse

Rektal resektion med TME Dette vil blive udført i overensstemmelse med standardteknikker ved anvendelse af den åbne eller laparoskopiske tilgang og omfatter både anterior resektion og abdominoperineal rektal resektion (Miles procedure).

Lokal excision Dette kan gøres både med traditionel teknik og med endoskopisk teknik (TEM, TAMIS, etc.).

Endetarmen er forberedt ved hjælp af standardprocedurer såsom TME-tilgang, herunder profylaktiske antibiotika.

For endoskopiske teknikker er det generelt nødvendigt med generel anæstesi, mens det for LE med en traditionel teknik er tilstrækkelig regional anæstesi. Patienten er placeret i liggende stilling, lithotomisk eller side afhængigt af tumorens placering. Uanset hvilken teknik der udføres, skal følgende principper respekteres:

1. En dækningsgrad på mindst 0,5 cm;
2. udskæring i fuld tykkelse, herunder slimhinde, submucosa, muskel og peri-rektalt fedt;
3. bestemmelse af prøven på støtten ved stifter ved kanterne for at lette fortolkningen af ​​histologisk patolog.

Bruddet på endetarmsvæggen kan lukkes på tværs med absorberbare suturer, eller det kan efterlades åbent.

Histologisk undersøgelse

Histologisk undersøgelse skal mindst omfatte følgende oplysninger:

1. ypT;
2. Tumorregressionsgrad (TRG) i henhold til klassificeringen af ​​Mandard (se bilag E).

Hvis der er vedvarende kræft, skal i det mindste følgende beskrives:

1. tilstand af marginer;
2. Grad af cellulær differentiering;
3. Tilstedeværelse af lymfatisk eller vaskulær invasion.

Opfølgning Opfølgningen vil være streng, men falder under alle omstændigheder inden for de opfølgningsmønstre, som de gældende nationale retningslinjer giver (se retningslinjer AIOM-opfølgning ved endetarmskræft).

Opfølgning efter LE eller vent-og-se

Patienterne vil blive visiteret hver 3. måned i de første to år og derefter hver 6. måned i de følgende tre år. For hver kontrol vil det blive udført:

1. digital rektal undersøgelse;
2. proktoskopi;
3. CEA og rutinemæssig blodkemi;
4. MR hver 6. måned til 5 år;
5. bryst-abdominal CT (årligt medmindre en anden klinisk indikation);
6. Koloskopi (ved 1 år, hvis negativ efter 3 år, hvis stadig negativ efter 5 år);
7. Udarbejde spørgeskemaer (QoL, tarmfunktion, fækal kontinens) valgfrit 6 og 12 måneder efter operationen.

Definition af gentagelse

Gentagelser vil blive skelnet mellem:

• Lokalt: recidiv i bækkenet, intraluminalt eller ekstraluminalt;
• Afstand: tilbagefald på ethvert andet sted. Diagnosen af ​​recidiv vil blive bestemt ud fra kliniske, radiologiske billeder eller biopsi.

Prøvestørrelse Endetarmsbesparende tilgang kan betragtes som klinisk acceptabel, hvis procentdelen af ​​konservering af endetarmen efter to år ikke er mindre end 50 %.

De indsamlede data om 164 patienter, der gennemgik "rektum-sparing" gør det muligt at teste hypotesen om, at endetarmen er bevaret hos 60 % af patienterne med 80 % kraft (nøjagtig binomial test for proportioner, alfa = 5 %, 1 hale) og undersøgelsen vil blive betragtet som positiv, hvis den opnår en konserveringsfrekvens af endetarmen på ikke mindre end 87 tilfælde.

Statistisk analyse Analyseresultaterne vil blive rapporteret i overensstemmelse med STROBE retningslinjer (von Elm et al, 2008). For alle analyser er kontinuerte variabler beskrevet ved hjælp af middelværdi og standardafvigelse af position og passende mål, når det er relevant. Kategoriske variable vil blive beskrevet ved hjælp af kontingenstabellerne.

Primær endepunktsanalyse Hovedanalysen vil dække den estimerede procentdel af konservering af endetarmen efter to år hos patienter med endetarmskræft efter pRT og/eller CT og "rektumbesparende" behandling.

Procentdelen af ​​konservering af endetarmen vil blive estimeret ved forholdet mellem antallet af patienter med konservering af endetarmen efter to år og det samlede antal patienter, der er udsat for lokal excision eller vente-og-se, og rapporteret med 95 % konfidensinterval .

Analyse af sekundære endepunkter Sekundære analyser vil omfatte evaluering af tid i tilfælde af død, sygdom og lokalt tilbagefald, beskrivelse af præoperativ behandling, morbiditet og hyppighed af patienter uden stomi og deres sammenhæng med operationstype, sammenhæng mellem mCR eller cCR og pCR, sammenhængen mellem kliniske faktorer og præoperativ behandling og kirurgisk og pCR og indvirkningen af ​​typen af ​​kirurgisk behandling på tarmfunktion, fækal kontinens og livskvalitet.

Overlevelse defineres som tiden fra registreringsdatoen til begivenhedsdatoen. I mangel af arrangementet vil blive betragtet som datoen for det sidste besøg. Det vil blive betragtet som hændelser død, lokalt recidiv (tilbagefald i bækkenet: intraluminalt eller ekstraluminalt) og fjernt tilbagefald (tilbagevendende ethvert andet sted). Recidivdiagnose vil blive fastlagt på baggrund af kliniske, radiologiske billeder eller biopsi.

Overlevelse vil blive estimeret med Kaplan-Meier test. Resultaterne vil blive udtrykt i form af overlevelsesrater ved 2, 3 og 5 år med dets 95 % konfidensinterval. Det vil også blive brugt en Cox-model til at estimere risikoen for hændelser i grupperne af "rektum-besparende" sammenlignet med konventionel kirurgi med dets 95 % konfidensinterval.

Hyppigheden af ​​forskellige behandlinger administreret præoperativt, morbiditet og pakning af en stomi efter 2 og 5 år vil blive beskrevet i procenter og rapporteret med 95 % konfidensinterval; deres sammenhæng med typen af ​​kirurgisk behandling vil blive testet ved chi-square-testen.

Korrelationen mellem mCR eller cCR og pCR vil blive evalueret ved at estimere Kappa-statistikken, som udtrykker korrelationen mellem de to metoder, der ikke skyldes tilfældigheder. Resultaterne vil blive udtrykt med konfidensintervaller ved 95 % af bootstrap.

Analysen af ​​faktorer forbundet med pCR bruger en multivariat logistisk regressionsmodel. Det vil blive brugt som forklarende variabler for klinisk information-medicinsk historie, typen af ​​præoperativ behandling og typen af ​​operation (TME, LE).

Spørgeskemaernes skalaer om tarmfunktion, fækal kontinens og livskvalitet vil blive bygget ved hjælp af standardprocedurerne i referencemanualerne. Gennemsnitsscore og standardafvigelser estimeres for hver administration af spørgeskemaerne og rapporteres med 95 % konfidensinterval. Tendensen i undersøgelsesperioden vil blive analyseret ved hjælp af en generaliseret lineær blandet model med en gammafordeling.