Účinnost a bezpečnost léků používaných ke stimulaci ovulace

Reakce ovariálních folikulů na řízenou ovariální hyperstimulaci (COH) pomocí gonadotropinů je extrémně variabilní mezi pacientkami a dokonce i mezi cykly u stejné pacientky. Dosažení ideální folikulární odpovědi je zásadní pro úspěch léčby asistované reprodukce (ART). Od prvních let ART byli pacienti klasifikováni jako „slabé“, „normální“ nebo „vysoké“ respondéry. Přestože jsou tyto termíny široce používány ve výzkumu a v každodenní klinické praxi, jejich přesné definice nejsou zcela shodné. Jejich rozlišení bylo založeno na různých měřeních ovariální rezervy. První popis slabého respondenta se objevil v roce 1983 a první mezinárodní konsensuální kritéria pro slabé respondenty (boloňská kritéria) byla zveřejněna v roce 2011. Špatně reagující pacienti obecně vykazují neadekvátní reakci na hormonální stimulaci a snížený reprodukční výsledek. Na rozdíl od slabých respondérů jsou vysoce respondéři charakterizováni přehnanou ovariální citlivostí doprovázenou vyšším rizikem ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Ve většině IVF klinik tvoří „normální pacienti“ většinu jejich pacientů. Tito pacienti se vyznačují adekvátní odpovědí na stimulaci gonadotropiny, relativně nízkým rizikem OHSS a nízkou mírou zrušení. I přes jejich relativně dobrou prognózu je však stále důležité vyvíjet léčbu s vysokou účinností, nižší mírou vícečetné porodnosti a nižším výskytem komplikací. Dárkyně vajíček jsou navíc jedinečnou populací pacientek se zvláštními charakteristikami a problémy. Darování vajíček se ukázalo jako účinná možnost léčby různých forem neplodnosti. Dárkyně vajíček jsou však mladá populace s významným rizikem OHSS. Kromě toho studie týkající se této populace poskytují ideální příležitost ke stanovení účinků různých spouštěcích režimů na implantaci (endometriální účinek) z těch, které lze připsat samotné kohortě oocytů (folikulární účinek). V éře medicíny založené na důkazech a se zvláštním důrazem na snížení rizik IVF (zejména OHSS a vícečetná těhotenství je velmi důležité najít optimální a bezpečné režimy pro indukci a spouštění ovulace pro každou populaci pacientek. Použití GnRH agonisty (GnRHa) spouštěcího u pacientů s vysokou odezvou za účelem snížení nebo eliminace OHSS je příkladem důležitého průlomu v klinické léčbě pacientů s IVF. Ačkoli se před více než 20 lety ukázalo, že spouštění GnRHa je stejně účinné jako lidský choriový gonadotropin (hCG) při navození zrání oocytů, jeho použití ke spouštění ovulace nebylo možné až do zavedení antagonistů GnRH pro supresi hypofýzy. Na rozdíl od spouštění hCG je spouštění GnRHa charakterizováno současnými nárůsty LH a FSH, podobnými přirozené ovulaci. První výsledky se spouštěním GnRHa byly zklamáním, jak bylo uvedeno v několika RCT, kde byla pozorována vyšší míra ztráty těhotenství a nižší míra probíhajícího těhotenství. Následně se výsledky dramaticky zlepšily po přijetí upravených režimů pro posílení luteální podpory. Stěžejní studie Engmanna et al (2008) zahrnovala pacienty s vysokou odpovědí během prvního cyklu IVF a pacienty s anamnézou vysoké odpovědi v předchozím cyklu. Autoři neuvedli žádné případy OHSS u těch pacientek, které podstoupily spouštění GnRHa spolu s intenzifikovanou suplementací estrogenu a progesteronu, při zachování srovnatelného reprodukčního výsledku jako u pacientek, které dostávaly spouštění HCG. Kromě toho byla v několika zprávách mezi dárkyněmi vajíček hlášena zvýšená bezpečnost spouštění GnRHa. Další dobře navržená RCT rekrutovala pacientky s rizikovými faktory OHSS (PCOS i oligo/amenorea) a dále je v den spouštění rozdělila na „nízké“ vs. „vysoké“ riziko OHSS podle jejich aktuální ovariální odpovědi. Tito výzkumníci zdůraznili skutečnost, že klasifikace před stimulací jako vysoce respondér optimálně nekoreluje se skutečnou reakcí na hormonální stimulaci. Proto je potřeba rozlišovat mezi a) předstimulačním hodnocením na základě klinických, laboratorních a ultrasonografických parametrů (jako je předchozí OHSS, antimüllerovský hormon (AMH) a počet antrálních folikulů (AFC), v tomto pořadí) ab) aktuální odpověď hodnocená počtem a velikostí rekrutovaných folikulů a koncentrací estradiolu v séru. Dalším významným trendem v ART v posledních letech bylo zavedení duálního spouštění, které zahrnuje kombinaci GnRHa plus hCG pro spouštění. Tento režim vytváří simultánní nárůsty LH a FSH prostřednictvím GnRHa, což se podobá fyziologickému spouštění ovulace, spolu s trvalou aktivitou podobnou LH z hCG, která stimuluje žluté tělísko k vylučování dostatečné hormonální podpory endometria. Od svého zavedení si duální spouštění získává na popularitě díky vynikajícím výsledkům v retrospektivních studiích mezi normálními i vysoce respondéry. Griffin et al, 2012 uvedli, že mezi vysoce respondéry měla jejich skupina s duálním spouštěním (GnRHa plus 1 000 IU hCG) významně vyšší živou porodnost (52,9 % vs. 30,9 %), míra implantace (41,9 % vs. 22,1 %) a míra klinického těhotenství (58,8 % vs. 36,8 %) ve srovnání se samotným GnRHa bez vyššího rizika OHSS. Velká retrospektivní studie, která zahrnovala 376 pacientek s normální odezvou a 378 dokončenými cykly, vedla k významně vyšší implantaci (29,6 % vs. 18,4 %), klinickému těhotenství (50,7 % vs. 40,1 %), a živě narozených (41,3 % vs. 30,4 %) s hCG (6 500 IU) společně s agonistou GnRH ve srovnání se samotným hCG. Kromě toho bylo duální spouštění zjištěno jako účinná metoda ke zlepšení konečného zrání oocytů u pacientek s vysokou mírou nezralých oocytů a u pacientek s nízkým počtem získaných oocytů na počet preovulačních folikulů. Pokud je nám známo, neexistují žádné zprávy o účinku duálního spouštění na výsledek IVF u slabě respondérů nebo výskytu OHSS u dárkyň vajíček. Navíc navzdory povzbudivým retrospektivním zprávám nebyly dosud hlášeny prospektivní RCT týkající se duálního spouštění. Cílem současné navrhované studie je porovnat účinnost duálního spouštění a konvenčního spouštění u tří populací IVF (vysoká, normální a slabá odezva) a také dárců vajíček. Současný návrh zahrnuje tři různé protokoly, které budou implementovány ve čtyřech populacích v samostatných simultánních RCT:

1. Duální spouštění s 1000 jednotkami hCG vs. samotný agonista GnRH u pacientek s vysokou odezvou na IVF au dárců vajíčka.
2. Duální spouštění vs. 5000 jednotek hCG u normálních pacientů
3. Dvojité spouštění vs. 10 000 jednotek hCG u pacientů se špatnou odezvou