Ipilimumab vs. Ipilimumab plus Nivolumab u pacientů s melanomem stadia III-IV, u kterých došlo k progresi nebo relapsu při léčbě inhibitorem PD-1

Hlavní kritéria pro zařazení:

1. American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2009) Kožní melanom fáze IV nebo kožní, akrální nebo slizniční melanom fáze III, který je posouzen jako inoperabilní. Pacienti s uveálním melanomem v anamnéze nejsou vhodní.
2. Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako >20 mm konvenčními technikami nebo jako >10 mm pomocí počítačové tomografie (CT). Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) a samostatnou lézi podléhající biopsii.
3. Histologický důkaz melanomu zkontrolován a potvrzen registračním místem.
4. Předchozí léčba inhibitorem proteinu 1 programované buněčné smrti (PD-1) nebo ligandu programované smrti 1 (PD-L1) s dokumentovanou progresí onemocnění na posledním CT vyšetření. Progrese onemocnění je definována jako 1) objevení se nové měřitelné léze (>10 mm) při zobrazení příčného řezu nebo fyzikálním vyšetření NEBO 2) zvětšení dříve detekovaných lézí ve dvou po sobě jdoucích zobrazovacích studiích NEBO 3) zvětšení dříve detekované léze s korelativní symptomatologií na jedné průřezové zobrazovací studii. Pacienti zůstávají způsobilí, pokud měli předchozí odpověď na inhibitor PD-1, včetně pacientů, kteří měli úplnou odpověď, částečnou odpověď nebo stabilní onemocnění (SD). Primárně progredující pacienti jsou definováni jako ti, kteří dostali anti-PD-1 terapii do 2 měsíců od zařazení do studie. Pacienti s relapsem onemocnění jsou definováni jako ti, kteří dostali svou poslední dávku protilátky blokující PD-1 ≥ 2 měsíce před zařazením.
5. Vhodné jsou pacientky, které dostaly adjuvantní terapii PD-1, u kterých se pak rozvine měřitelné onemocnění. Museli však dostat svou poslední dávku blokády PD-1/PD-L1 do dvou měsíců od zařazení do této studie. Budou stratifikovány s pacienty, kteří mají primárně progresivní onemocnění.
6. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
7. Věk ≥ 18 let.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group = 0 nebo 1 nebo ekvivalent Karnofsky Performance Status.

9. Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Bílé krvinky > 2 000/mikrolitr (mcL)
   2. Absolutní počet neutrofilů >1 500/mcL
   3. Krevní destičky >100 000/mcl
   4. Hemoglobin > 9,0 g/dl
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu instituce
   6. Aspartátaminotransferáza (sérová glutamát-oxalooctová transamináza)/alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvikální transamináza) ≤ 2,5 násobek horní hranice normy instituce pro pacienty bez souběžných jaterních metastáz, NEBO ≤ 5 násobek horní hranice normy instituce pro pacienty se souběžnými jaterními metastázami
   7. Sérový kreatinin < 1,5x NEBO clearance kreatininu alespoň 40
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 24 hodin před zahájením podávání studovaného léku. Žena ve fertilním věku je definována jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 50 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
11. Ženy ve fertilním věku a muži s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat přijatelné metody antikoncepce.
12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
13. Ochota podstoupit biopsii metastatického místa nebo místa neresekovatelného onemocnění před randomizací.

Hlavní kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiné malignity s výjimkou těch, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo pacientů s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacientů s indolentními sekundárními malignitami nevyžadujícími aktivní léčbu. Pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, obraťte se na lékařský monitor studie.
2. Jakékoli velké chirurgické zákroky nebo externí radioterapie během 14 dnů před podáním studovaného léku.
3. Použití jiných zkoumaných léčiv během 28 dnů před podáním studovaného léčiva.
4. Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo komprese míchy. Léčené mozkové metastázy musí být stabilní po dobu alespoň 1 měsíce a vyžadovat léčbu s méně než 10 mg/den ekvivalentu prednisonu po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku.
5. Před expozicí buď ipilimumabu nebo kombinované blokádě kontrolních bodů.
6. Jakákoli diagnóza autoimunitního onemocnění. Pacienti s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, nedostatečností nadledvin na substituční dávce steroidů, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče povoleno se zapsat.
7. Těhotné ženy a kojící ženy.
8. Historie uveálního melanomu.
9. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (s výjimkou chronické nebo vyléčené infekce HBV nebo HCV, která bude povolena). Postačí jednou zdokumentovaný negativní výsledek na HIV, HBV a HCV.
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci a psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
11. Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.
12. Pacienti s anamnézou jakékoli toxicity 4. stupně během předchozí léčby anti PD-1 nebo s anamnézou pneumonitidy 3. nebo vyššího stupně.
13. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 v anamnéze.
14. Vězni nebo pacienti, kteří jsou nedobrovolně uvězněni.
15. Děti do 18 let.
16. Pacienti, kteří vyžadují hemodialýzu.
17. Pacienti s anamnézou alergie na složky studovaného léku nebo anamnézou těžké hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku.