Pilotní studie anti-programovaného ligandu smrti-1 (Anti-PD-L1, atezolizumab) u asymptomatického myelomu

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pacienti musí pro vstup do studie splňovat následující kritéria:

• Všichni pacienti musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený Institutional Review Board a vyjádřit schopnost a ochotu splnit požadavky protokolu studie.

• Pacienti musí splňovat kritéria pro vysoce rizikové AMM definovaná jako:

  • Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10 % a/nebo hladiny monoklonálního proteinu (M-protein) > 3 g/dl a
  • Abnormální poměr FLC a nepřítomnost poškození koncových orgánů (CRAB) definované jako: lytické kostní léze při vyšetření skeletu, vápník ≥ 11 mg/dl, hodnota hemoglobinu > 2 g/100 ml pod spodní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu < 10 g /100 ml a renální insuficience (sérový kreatinin >0,173 mmol/l) Poznámka: Pacienti s BMPC > 60 %, poměrem volného lehkého řetězce v séru > 100 nebo pacienti, u kterých je známo, že mají 2 nebo větší ložiskové léze na MRI a klinicky se u nich předpokládá, že potřebují léčbu nebudou zahrnuty.
• Měřitelné onemocnění definované jako: M-spike > 1 g/dl, nebo Bence Jonesův protein > 200 mg/24 hodin elektroforézou proteinu v moči nebo zahrnutý sérový volný lehký řetězec (FLC) > 10 mg/dl

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 28 dnů před první léčbou ve studii (1. cyklus, 1. den):

  • ANC ≥ 1500 buněk/µl
  • Počet bílých krvinek > 2500/µL
  • Počet lymfocytů ≥ 300/µL
  • Počet krevních destiček ≥ 75 000/µL
  • Celkový bilirubin v normálním rozmezí
  • AST a ALT v normálním rozmezí

  • Sérový kreatinin v normálním rozmezí nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace:

    (140 – věk) x (váha v kg) x (0,85 u žen) / 72 x (sérový kreatinin v mg/dl)

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, zavedenou mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku zůstat abstinovat nebo používat kondom. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni.

Obecná kritéria vyloučení:

• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny následující:

  • Bylinná terapie > 1 týden před 1. cyklem, 1. den (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před 1. cyklem, 1. den)
• AE z předchozí protinádorové léčby, které neustoupily do stupně ≤ 1 s výjimkou alopecie
• Známé onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy
• Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, diabetes mellitus 1. typu, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza , autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida, glomerulonefritida nebo s autoimunitním souvisejícím dermatologickým onemocněním
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.).
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby

• Infekce HIV v anamnéze nebo známá aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBc [protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza vyžadující léčbu.
• Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. den, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny. Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist™) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.
• Malignity jiné než myelom během 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo smrti a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo dlaždicobuněčná kůže rakovina, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml, atd.).

Kritéria vyloučení související s léky:

• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo činidly zaměřujícími se na dráhu.
• Léčba jinou zkoumanou látkou během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 (nebo během pěti poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší)

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze