Studio pilota sul ligando-1 anti-morte programmata (anti-PD-L1, atezolizumab) nel mieloma asintomatico

CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

• Tutti i pazienti devono firmare un modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board ed esprimere la capacità e la volontà di rispettare i requisiti del protocollo di studio.

• I pazienti devono soddisfare i criteri per AMM ad alto rischio definiti come:

  • Plasmacellule del midollo osseo ≥ 10% e/o livelli di proteina monoclonale (proteina M) >3 g/dL e
  • Rapporto FLC anormale e assenza di danno d'organo (CRAB) definito come: lesioni ossee litiche all'esame scheletrico, calcio ≥ 11 mg/dl, valore di emoglobina >2 g/100 ml al di sotto del limite inferiore della norma o valore di emoglobina <10 g /100 ml e insufficienza renale (creatinina sierica >0,173 mmol/l) Nota: pazienti con BMPC > 60%, rapporto di catene leggere libere sieriche >100, o noti per avere 2 o più lesioni focali alla RM e clinicamente ritenuti necessari per la terapia non sarà incluso.
• Malattia misurabile definita da: M-spike >1 g/dL, o proteina di Bence Jones > 200 mg/24 ore mediante elettroforesi delle proteine ​​urinarie o catene leggere libere (FLC) sieriche coinvolte >10 mg/dl

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio (Ciclo 1, Giorno 1):

  • ANC ≥ 1500 cellule/μL
  • Conta leucocitaria > 2500/μL
  • Conta dei linfociti ≥ 300/μL
  • Conta piastrinica ≥ 75.000/μL
  • Bilirubina totale nei limiti della norma
  • AST e ALT nel range di normalità

  • Creatinina sierica entro il range normale o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault:

    (140 - età) x (peso in kg) x (0,85 se femmina) / 72 x (creatinina sierica in mg/dL)

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

  • Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ).
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

  • Con partner femminili in età fertile o partner femminili in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio.

Criteri generali di esclusione:

• Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio; sono comunque consentiti:

  • Terapia a base di erbe > 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1 (la terapia a base di erbe intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del Ciclo 1, Giorno 1)
• Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al grado ≤ 1 ad eccezione dell'alopecia
• Malattia epatica nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up
• Storia di malattia autoimmune attiva, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, diabete mellito di tipo 1, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla , malattia autoimmune della tiroide, vasculite, glomerulonefrite o malattia dermatologica autoimmune correlata
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.).
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento

• Storia di infezione da HIV o infezione attiva nota da epatite B (cronica o acuta) o da epatite C

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva che richiede terapia.
• Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al Ciclo 1, Giorno 1, incluso ma non limitato al ricovero per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist™) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio.
• Tumori maligni diversi dal mieloma entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, cute a cellule basali o squamose cancro alla prostata localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad esempio, leucemia linfocitica cronica Stadio Rai 0, cancro alla prostata con punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico [PSA] ≤ 10 mg/mL, ecc.).

Criteri di esclusione correlati ai farmaci:

• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway.
• Trattamento con un altro agente sperimentale entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo)

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione