Durvalumab a tremelimumab s nebo bez vysokodávkové nebo nízkodávkové radiační terapie při léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním nebo nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic (1. kohorta) nebo kolorektální karcinom (2. kohorta)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1,5 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření

• Pacienti v obou kohortách musí mít po předchozí léčbě progresivní onemocnění; konkrétně:

  • Kohorta 1 (NSCLC): Pacienti musí mít důkaz o radiologické nebo klinické progresi onemocnění během předchozí léčby systémovou terapií řízenou PD-1 a/nebo se u nich mělo za to, že nemají klinický prospěch z léčby řízené PD-1; to zahrnuje pacienty, kteří prokázali počáteční odpověď a následnou progresi; není nutná žádná předchozí léčba chemoterapií nebo cílenými látkami; intervenční terapie je povolena mezi předchozí léčbou zaměřenou na PD-1 a není vyžadován žádný požadovaný interval od předchozí léčby PD-1; Léčba zaměřená na PD-1 zahrnuje léčbu protilátkami cílenými na receptor PD-1, jako je pembrolizumab nebo nivolumab, a také protilátkami cílenými na PD-L1, jako jsou MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab a avelumab; tato činidla mohla být podávána jako součást klinické studie
  • Kohorta 2 (kolorektální karcinom): Pacienti museli progredovat na >= jednoliniové chemoterapii
• Od předchozí systémové léčby (chemoterapie nebo ozařování) musí uplynout alespoň 21 dní.
• výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60 %) a očekávaná délka života delší než 6 měsíců; dále se nedoporučuje zařazování pacientů s více než 10 měřitelnými lézemi
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně nezávislou na transfuzi po dobu alespoň 7 dnů před screeningem a nezávislou na podpoře růstovým faktorem po dobu alespoň 14 dnů před screeningem
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x normální ústavní limity; to se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie [převážně nekonjugovaný bilirubin] bez známek hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povolena konzultace se svým lékařem
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) = < 2,5 x institucionální horní hranice normálu; pro pacienty s jaterními metastázami ALT a AST =< 5 x ULT
• Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min NEBO vypočtená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min, jak určil Cockcroft-Gault (za použití skutečné tělesné hmotnosti)

• Pacienti musí mít alespoň jednu lézi, která nebyla dříve ozařována (a nenachází se v dříve ozařovaném poli) a pro kterou je potenciálně indikováno paliativní záření a mohlo by být bezpečně aplikováno v dávkách záření uvedených v tomto protokolu; tato léze nesmí být jedinou měřitelnou lézí, aby bylo stále možné určit míru odezvy mimo oblast radiační léčby; tato léze nesmí být v centrálním nervovém systému (CNS) (mozek nebo mícha) nebo vyžadovat urgentní nebo urgentní paliativní záření vzhledem k načasování záření specifikovanému v tomto protokolu; navíc tato léze:

  • Pro kohortu 1 (kohorta NSCLC) – léze, která má být ozařována, musí být v plicích, lymfatických uzlinách, nadledvinkách nebo játrech
  • Pro kohortu 2 (kolorektální kohorta) – léze, která má být ozařována, musí být v játrech

• Účinky MEDI4736 a tremelimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že záření je teratogenní, je u pacientek před menopauzou vyžadován důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru; ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny; platí následující požadavky specifické pro věk:

  • Ženy ve věku < 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupily chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s > 1 rok interval od poslední menstruace nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie)
• Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od okamžiku screeningu používat alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii; nesterilizovaní mužští partneři pacientky musí během tohoto období používat mužský kondom plus spermicid; ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem; neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání drog je přijatelnou praxí; periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce; pacientky by se také měly během tohoto období zdržet kojení
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo 90 dnů po obdržení poslední dávky durvalumabu používat mužský kondom se spermicidem monoterapie; neúčastnit se sexuální aktivity je přijatelná praxe; příležitostná abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda však nejsou přijatelné metody antikoncepce; mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermatu
• Partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví musí po toto období také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

• Vysoce účinné metody antikoncepce, definované jako takové, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud jsou používány důsledně a správně, jsou popsány v tabulce níže; všimněte si, že některé metody antikoncepce nejsou považovány za vysoce účinné (např. mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; ženská čepice, membrána nebo houba se spermicidem nebo bez něj; nitroděložní tělísko bez obsahu mědi; perorální hormonální antikoncepční pilulky obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku [s výjimkou přípravku Cerazette/desogestrel, který je považován za vysoce účinný]; a trojfázové kombinované perorální antikoncepční pilulky)

  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost pacienta nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

• Kohorta 1 (kohorta NSCLC)

  • Schopnost podstoupit čerstvou biopsii nádoru za účelem screeningu pro tuto klinickou studii (včetně schopnosti a ochoty dát platný písemný souhlas) schopnost nebo poskytnout dostupný archivní vzorek nádoru odebraný méně než 3 měsíce před zařazením do studie (a nezískaný) před progresí na inhibitoru PD-1/PD-L1), pokud biopsie čerstvého nádoru není proveditelná s přijatelným klinickým rizikem; nádorové léze použité pro čerstvé biopsie by měly být stejné léze, které se mají ozářit, pokud je to možné, a neměly by to být stejné léze, jaké se používají jako cílová léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), pokud nejsou dostupné žádné jiné léze; další volitelná archivní nádorová tkáň je také požadována před předchozí terapií zaměřenou na PD-1

• Kohorta 2 (kolorektální kohorta)

  • Schopnost podstoupit biopsii čerstvého nádoru za účelem screeningu pro tuto klinickou studii (včetně schopnosti a ochoty dát platný písemný souhlas) schopnost nebo poskytnout dostupný archivní vzorek nádoru odebraný méně než 3 měsíce před zařazením do studie, pokud jde o čerstvý nádor biopsie není proveditelná s přijatelným klinickým rizikem; nádorové léze použité pro čerstvé biopsie by měly být stejné léze, které se mají ozářit, pokud je to možné, a neměly by to být stejné léze použité jako cílové léze RECIST, pokud nejsou dostupné žádné jiné léze

  • Mikrosatelitně stabilní nádor (MSS) dokumentovaný buď:

    • Imunohistochemické (IHC) testování, které nenaznačuje ztrátu MLH-1, MSH-2, PMS2 nebo MSH6
    • Testování polymerázové řetězové reakce (PCR), které nenaznačuje mikrosatelitní nestabilitu (MSI)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou léčbu (chemoterapii, biologickou léčbu nebo radioterapii) během 3 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Příjem předchozí radioterapie nebo stav z jakéhokoli důvodu, který by přispěl dávkou záření, která by přesáhla toleranci normálních tkání, podle uvážení ošetřujícího lékaře
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo leptomeningeální karcinomatózou by měli být z této klinické studie vyloučeni; pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, které jsou oba získány po léčbě mozkových metastáz; oba tyto zobrazovací snímky by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a nevykazují žádné známky intrakraniální progrese); kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo jsou stabilní při dávce steroidů =< 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu (a antikonvulziv) alespoň 14 dní před zahájením léčby
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako tremelimumab a MEDI4736 nebo předchozí toxicita připisovaná MEDI4736 nebo jiné PD-1 nebo PD-L1 řízené terapii, která vedla k vysazení léku
• Předchozí expozice imunitně zprostředkované léčbě, včetně durvalumabu a tremelimumabu, s výjimkou léčby anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (včetně durvalumabu) u pacientů s NSCLC; to zahrnuje anti-CTLA-4 látky (předchozí léčba těmito látkami NENÍ povolena v žádné kohortě) a kromě terapeutických protirakovinných vakcín, s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín; expozice jiným zkoumaným látkám může být povolena po projednání s hlavním řešitelem studie (PI)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab jsou inhibitory imunitního kontrolního bodu s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků, stejně jako radiační terapie; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pomocí MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab a ozařování, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab a ozařování
• pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab, podle toho, co je později
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nejsou způsobilí; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Jakákoli souběžná chemoterapie, imunitní terapie, biologická, hormonální terapie pro léčbu rakoviny

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou jim přidělené IP; následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
• Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP; Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
• Historie alogenní transplantace orgánů

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev, divertikulitidy [s výjimkou divertikulózy]; syndromu sarkoidózy nebo jiných závažných gastrointestinálních [GI] chronických stavů spojených s průjmem; systémový lupus erythematodes; Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou] myasthenia gravis, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, syndrom sarkoidózy atd.) během posledních 3 let před zahájením léčby; následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou

• Anamnéza jiné primární malignity kromě

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění >= 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění (např. rakovina děložního čípku in situ)
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms vypočtený z elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericiovy korekce; abnormální EKG by se mělo opakovat
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Výsledkem aktivní infekce včetně hepatitidy B (známý pozitivní povrchový antigen viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]) nebo hepatitidy C; pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí; pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA); negativní sérologie zdokumentované za poslední rok jsou toho dostatečným důkazem
• Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou hodnocené léčby; Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce hodnocené léčby
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení hodnocené léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie

• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie; pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat, že by se exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie

• Kohorta 1 (kohorta NSCLC)

  • Pokud jde o podávání předchozích anti-PD-1 nebo anti PD-L1 protilátek, pacienti:

    • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie
    • Všechny nežádoucí příhody (AE) při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu
    • Během předchozí imunoterapie nesmíte mít AE související s imunitou >= 3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně; POZNÁMKA: Subjekty s endokrinní AE =< stupeň 2 se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržovány na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí
    • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
  • Způsobilost pro látky schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) zaměřené na dráhu EGFR, ROS1 nebo ALK, které by měly být hodnoceny podle standardní péče; výjimky z tohoto požadavku může hlavní zkoušející zvážit případ od případu, pokud byl pacient dříve léčen jinou cílenou látkou