Durvalumab e Tremelimumab con o senza radioterapia ad alte o basse dosi nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico colorettale o non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente (coorte 1) o carcinoma del colon-retto (coorte 2)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1,5 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico

• I pazienti in entrambe le coorti devono avere una malattia progressiva dopo una precedente terapia; nello specifico:

  • Coorte 1 (NSCLC): i pazienti devono avere evidenza di progressione radiologica o clinica della malattia durante il precedente trattamento con terapia sistemica diretta contro il PD-1 e/o si ritiene che non traggano beneficio clinico dal trattamento diretto contro il PD-1; questo include i pazienti che hanno dimostrato una risposta iniziale e la successiva progressione; non è richiesto alcun trattamento preventivo con chemioterapia o agenti mirati; è consentita la terapia di intervento tra il precedente trattamento diretto per PD-1 e non è richiesto alcun intervallo richiesto dal precedente trattamento per PD-1; Il trattamento diretto contro PD-1 include il trattamento con anticorpi mirati al recettore PD-1 come pembrolizumab o nivolumab, nonché anticorpi mirati a PD-L1 come MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab e avelumab; questi agenti potrebbero essere stati somministrati nell'ambito di una sperimentazione clinica
  • Coorte 2 (cancro del colon-retto): i pazienti devono essere progrediti con >= una linea di chemioterapia
• Devono essere trascorsi almeno 21 giorni dalla precedente terapia sistemica (chemioterapia o radioterapia)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 60%) e aspettativa di vita superiore a 6 mesi; inoltre, è sconsigliato l'arruolamento di pazienti con più di 10 lesioni misurabili
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo indipendente dalla trasfusione per almeno 7 giorni prima dello screening e indipendente dal supporto del fattore di crescita per almeno 14 giorni prima dello screening
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x limiti istituzionali normali; questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente [prevalentemente bilirubina non coniugata] in assenza di evidenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST = < 5 x ULT
• Clearance della creatinina misurata (CL) > 40 ml/min OPPURE clearance della creatinina calcolata (CL) > 40 ml/min come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)

• I pazienti devono avere almeno una lesione che non è stata precedentemente irradiata (e non si trova all'interno di un campo precedentemente irradiato) e per la quale la radiazione palliativa è potenzialmente indicata e potrebbe essere erogata in sicurezza alle dosi di radiazioni specificate nel presente protocollo; questa lesione non deve essere l'unica lesione misurabile in modo che sia ancora possibile determinare il tasso di risposta al di fuori del campo di radioterapia; questa lesione non deve trovarsi all'interno del sistema nervoso centrale (SNC) (cervello o midollo spinale) o richiedere radiazioni palliative urgenti o emergenti data la tempistica delle radiazioni specificata nel presente protocollo; inoltre, questa lesione:

  • Per la coorte 1 (coorte NSCLC): la lesione da irradiare deve trovarsi nel polmone, nei linfonodi, nella ghiandola surrenale o nel fegato
  • Per la coorte 2 (coorte colorettale) - la lesione da irradiare deve trovarsi nel fegato

• Gli effetti di MEDI4736 e tremelimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché è noto che le radiazioni sono teratogene, è richiesta la prova dello stato post-menopausa o un test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa; le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa; si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituto o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto ovariectomia indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con > 1 anno di intervallo dall'ultima mestruazione o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia; i partner maschi non sterilizzati di una paziente donna devono usare preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo; la cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile; non impegnarsi in attività sessuali per l'intera durata del trattamento farmacologico e il periodo di sospensione dalla droga è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite; le pazienti di sesso femminile dovrebbero anche astenersi dall'allattare durante questo periodo
• I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose della terapia combinata durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab monoterapia; non impegnarsi in attività sessuali è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza occasionale, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili; i pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo
• Anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo

• Metodi contraccettivi altamente efficaci, definiti come quelli che comportano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto, sono descritti nella tabella seguente; si noti che alcuni metodi contraccettivi non sono considerati altamente efficaci (ad es. preservativo maschile o femminile con o senza spermicida; cappuccio femminile, diaframma o spugna con o senza spermicida; dispositivo intrauterino non contenente rame; pillole contraccettive ormonali orali a base di solo progestinico in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la modalità d'azione principale [escludendo Cerazette/desogestrel che è considerato altamente efficace]; contraccettivi orali combinati trifasici)

  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di un paziente o di un Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Peso corporeo > 30 kg
• Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

• Coorte 1 (coorte NSCLC)

  • Capacità di sottoporsi a una nuova biopsia del tumore ai fini dello screening per questo studio clinico (inclusa la capacità e la volontà di fornire un valido consenso scritto) alla capacità o di fornire un campione di tumore archiviato disponibile prelevato meno di 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio (e non ottenuto prima della progressione con un inibitore PD-1/PD-L1) se una nuova biopsia del tumore non è fattibile con un rischio clinico accettabile; le lesioni tumorali utilizzate per le biopsie fresche devono essere le stesse lesioni da irradiare quando possibile e non devono essere le stesse lesioni utilizzate come lesioni bersaglio dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), a meno che non vi siano altre lesioni accessibili; è richiesto anche ulteriore tessuto tumorale d'archivio facoltativo prima della precedente terapia diretta PD-1

• Coorte 2 (coorte colorettale)

  • Capacità di sottoporsi a una nuova biopsia del tumore ai fini dello screening per questo studio clinico (inclusa la capacità e la disponibilità a fornire un valido consenso scritto) alla capacità o a fornire un campione di tumore archiviato disponibile prelevato meno di 3 mesi prima dell'arruolamento nello studio se un tumore fresco la biopsia non è fattibile con un rischio clinico accettabile; le lesioni tumorali utilizzate per le biopsie fresche dovrebbero essere le stesse lesioni da irradiare quando possibile e non dovrebbero essere le stesse lesioni utilizzate come lesioni bersaglio RECIST, a meno che non vi siano altre lesioni accessibili

  • Tumore microsatellite stabile (MSS) come documentato da:

    • Test di immunoistochimica (IHC) che non suggerisce la perdita di MLH-1, MSH-2, PMS2 o MSH6
    • Test della reazione a catena della polimerasi (PCR) che non suggerisce instabilità dei microsatelliti (MSI)

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno avuto trattamenti sistemici (chemioterapia, terapia biologica o radioterapia) entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Ricezione di una precedente radioterapia o condizione per qualsiasi motivo che contribuirebbe a una dose di radiazioni che supererebbe la tolleranza dei tessuti normali, a discrezione del medico curante
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale o carcinomatosi leptomeningea devono essere esclusi da questo studio clinico; i pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali; queste scansioni di immagini devono essere entrambe ottenute ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare evidenza di progressione intracranica); inoltre, qualsiasi sintomo neurologico sviluppatosi a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento deve essersi risolto o essere stabile, senza l'uso di steroidi, o essere stabile con una dose steroidea di =< 10 mg/giorno di prednisone o il suo equivalente (e gli anticonvulsivanti) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a tremelimumab e MEDI4736 o precedente tossicità attribuita a MEDI4736 o altra terapia diretta PD-1 o PD-L1 che ha portato all'interruzione del farmaco
• Precedente esposizione a terapia immuno-mediata, inclusi durvalumab e tremelimumab, ad eccezione della terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (incluso durvalumab) in pazienti con NSCLC; questo include gli agenti anti-CTLA-4 (il trattamento precedente con questi agenti NON è consentito in nessuna delle due coorti) ed esclude i vaccini terapeutici antitumorali, esclusi i vaccini terapeutici antitumorali; l'esposizione ad altri agenti sperimentali può essere consentita previa discussione con il ricercatore principale dello studio (PI)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab sono inibitori del checkpoint immunitario con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi, così come la radioterapia; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab e radiazioni, l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab e radiazioni
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di associazione tremelimumab, qualunque sia dopo
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, terapia immunitaria, biologica, terapia ormonale per il trattamento del cancro

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose dell'IP assegnato; fanno eccezione a tale criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP; Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
• Storia del trapianto d'organo allogenico

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (tra cui malattia infiammatoria intestinale, diverticolite [ad eccezione della diverticolosi]; sindrome da sarcoidosi o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali [GI] associate a diarrea; lupus eritematoso sistemico; sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite] ; miastenia grave; morbo di Graves; artrite reumatoide; ipofisite; uveite, sindrome di sarcoidosi, ecc.) negli ultimi 3 anni prima dell'inizio del trattamento; fanno eccezione a tale criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili in sostituzione ormonale o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta

• Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. Cancro cervicale in situ)
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms calcolato da elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia; ECG anormali devono essere ripetuti
• Storia di immunodeficienza primaria attiva
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Infezione attiva inclusa l'epatite B (antigene di superficie noto per il virus dell'epatite B [HBV] positivo [HBsAg]) o, epatite C; i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei; i pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV; le sierologie negative documentate nell'ultimo anno ne sono una prova sufficiente
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale; Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento sperimentale o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio

• Qualsiasi tossicità non risolta National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado >= 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e i valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I pazienti con neuropatia di grado >= 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio; i pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio

• Coorte 1 (coorte NSCLC)

  • Per quanto riguarda la precedente somministrazione di anticorpi anti-PD-1 o anti PD-L1, un paziente:

    • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia
    • Tutti gli eventi avversi (AE) durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio
    • Non deve aver sperimentato un evento avverso immuno-correlato >= grado 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia; NOTA: i soggetti con AE endocrino di =< grado 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti in terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici
    • Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno
  • Idoneità per agenti approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) mirati al percorso EGFR, ROS1 o ALK, che dovrebbero essere valutati secondo lo standard di cura; eccezioni a questo requisito possono essere prese in considerazione caso per caso dal ricercatore principale se il paziente è stato precedentemente trattato con un altro agente mirato