Durvalumab (MEDI4736) s nebo bez SBRT v klinickém stadiu I, II a IIIA nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení

1. Pacient má histologicky nebo cytologicky prokázaná klinická stadia I (nádory > 2 cm), II a IIIA NSCLC a je považován za způsobilý k chirurgické resekci s kurativním záměrem. Pacienti se 2 primárními nemalobuněčnými karcinomy plic jsou povoleni.
2. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.
3. Písemný informovaný souhlas a HIPAA získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem.
4. Věk > 18 let v době vstupu do studia
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

6. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN).
   • Sérový kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

7. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

   Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud podstoupily amenoreickou exogenní hormonální léčbu, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo podstoupily chirurgický zákrok sterilizace (oboustranná ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).

8. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
9. Žádná předchozí léčba rakoviny plic.

Kritéria vyloučení

Subjekty by neměly vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 týdnů.

2. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. karcinom děložního čípku in situ, in situ karcinom močového měchýře, léčený lokalizovaný karcinom prostaty a duktální karcinom in situ.
   • Indolentní hematologické malignity
3. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních, inhalačních, topických steroidů nebo lokálních injekcí steroidů (např. intraartikulární injekce), kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které jsou nepřekračovat 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu a steroidy jako premedikaci hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

4. Jakákoli nevyřešená toxicita (CTCAE stupeň 2) z léčby předchozí malignity s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   • Mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie).
5. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1.

6. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Žádná aktivní divertikulitida během předchozích 3 měsíců. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
7. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
8. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
9. Historie alogenní transplantace orgánů.
10. Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
12. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
13. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
14. Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu.
15. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
16. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
17. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty.
18. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, idiopatická plicní fibróza, pneumonitida (včetně medikamentózní) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
19. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
20. Příjem poslední dávky terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená terapie, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky nebo jiné zkoumané činidlo) pro přijatou jinou malignitu, jak je definováno v části 3.3.2 do 30 první dávky studovaného léku na rakovinu plic.
21. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.