Abirateron/Prednison, Olaparib nebo Abirateron/Prednison + Olaparib u pacientů s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty s defekty opravy DNA

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný dokument informovaného souhlasu, který je schválen místní institucionální revizní radou a povolení HIPAA pro uvolnění osobních zdravotních informací.
• Histologický nebo cytologický průkaz adenokarcinomu prostaty (Poznámka: malobuněčný karcinom prostaty není povolen)

• Zdokumentované progresivní mCRPC založené na alespoň jednom z následujících kritérií:

  1. Progrese PSA definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu se zvýšením absolutní hodnoty alespoň 2,0 ng/ml, které je potvrzeno další hladinou PSA s minimálně 1 týdenním intervalem a minimálním PSA 2,0 ng/ml.
  2. Progrese dvourozměrně měřitelných měkkých tkání nebo uzlinových metastáz hodnocených během jednoho měsíce před registrací pomocí CT nebo MRI.
  3. Progrese onemocnění kostí (hodnotitelné onemocnění) (nové kostní léze(y)) pomocí kostního skenu.

• Souhlaste s tím, že podstoupíte biopsii alespoň jednoho metastatického místa (čerstvá biopsie primární prostaty je povolena pouze v případě, že existuje jasné místní onemocnění a žádné jiné měřitelné místo onemocnění nebo biopsie zjistitelné kostní léze.) za účelem stanovení defektů opravy DNA. (Konkrétní postupy naleznete v Laboratorní příručce). Nicméně:

  1. Místo nové biopsie lze použít adekvátní archivní metastazující nebo primární chorobnou nádorovou tkáň, pokud je k dispozici. Tito pacienti budou způsobilí pro protokolární terapii pouze v případě, že biopsie bude mít nádor, který je pozitivní na defekty opravy DNA.
  2. Místo nové biopsie/analýzy založené na hodnocení kvality biopsie a analýzy na centrálním místě lze použít pacienty se známými defekty opravy poškození DNA na základě předchozí náležitě validované analýzy metastáz nebo tkáně prostaty.
  3. Pacienti se známými defekty opravy zárodečné DNA jsou způsobilí bez biopsie. Bude však vysoce žádoucí, aby podstoupili metastatickou (nebo čerstvou biopsii prostaty, pokud je jasné lokální onemocnění a žádné jiné měřitelné místo onemocnění nebo biopsii zjistitelné kostní léze) biopsii onemocnění, aby se lépe definoval rozsah defektů opravy DNA v kontextu současného onemocnění. .
• Stav ECOG 0-2 (Příloha A: Kritéria stavu výkonnosti).
• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována níže, získaná do 14 dnů od registrace:

ANC > nebo = 1500/µl Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl WBC > 3x10^9/L Počet krevních destiček 100 000/µl Kreatinin ≥51 ml/min odhadnutý pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice Draslík ≥ 3,5 mmol/l (s normálním rozsahem instituce) Bilirubin v rámci normálních ústavních limitů (nebo < 2násobek horní hranice normálu (ULN) u pacientů s Gilbertovou chorobou) AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 1,5x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN

• Účinky abirateronu, olaparibu nebo kombinace obou na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 3 měsíce poté.
• Pacienti musí přerušit antiandrogenní terapii (tj. flutamid, bikalutamid, nilutamid) alespoň 4 týdny před registrací bez známek poklesu PSA po vymytí.
• Sérový testosteron < 50 ng/dl. Pacienti musí pokračovat v primární ADT s analogem LHRH (agonista nebo antagonista), pokud nepodstoupili orchiektomii.
• Schopný užívat léky perorálně bez drcení, rozpouštění nebo žvýkání tablet.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 6 měsíců.
• Pacienti mohli podstoupit předchozí radiační terapii nebo chirurgický zákrok. Od ukončení radiační terapie nebo chirurgického zákroku však musí uplynout alespoň 14 dní a pacient se musí v době registrace zotavit ze všech vedlejších účinků (např. zpět na výchozí stav nebo stupeň 1) .
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice CYP17 (jiné než ketokonazol) nebo inhibitorům PARP pro rakovinu prostaty. Pacienti s předchozí expozicí ketokonazolu jsou způsobilí.
• Předchozí chemoterapie pro kastračně rezistentní onemocnění. Chemoterapie podávaná v hormonálně senzitivním nastavení je přípustná, pokud je ukončena alespoň 4 týdny před registrací.

Poznámka: Pacienti mohou před a během studie dostávat stabilní dávku bisfosfonátů na kostní metastázy, včetně kyseliny zoledronové nebo denosumabu, jak to ošetřující lékař považuje za vhodné.

• Předchozí expozice enzalutamidu, ARN-509 nebo jiné výzkumné terapii zaměřené na AR v nastavení mCRPC.
• Pacienti s aktuálně aktivním druhým maligním onemocněním s výjimkou nemelanomatózního karcinomu kůže nebo povrchového karcinomu z přechodných buněk.

Poznámka: Pacienti nejsou považováni za pacienty s „aktuálně aktivní“ maligním onemocněním, pokud dokončili veškerou terapii a nyní jsou považováni za bez známek onemocnění po dobu 1 roku.

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Jakákoli předchozí zkoumaná činidla musí být zastavena nejméně 14 dní (2 týdny vymývací) před registrací.
• Pacienti, kteří dostávali itrakonazol, ketokonazol nebo flukonazol během 3 týdnů před registrací, nebo pacienti, kteří se neuzdravili (tj. zpět na výchozí stav nebo stupeň 1) z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 3 týdny.
• Pacienti s anamnézou aktivních záchvatů (nebo jednou potvrzenou záchvatovou událostí) v posledních 2 letech od okamžiku registrace.
• Pacienti s anamnézou dysfunkce hypofýzy nebo nadledvin nebo aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo chronickým onemocněním jater nejsou vhodní.
• Pacienti s aktivními metastázami v mozku. Sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není u asymptomatických pacientů vyžadován.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib nebo abirateron.
• Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 3 měsíců) infarkt myokardu, nestabilní komprese míchy (neléčená nebo nestabilní alespoň 28 dnů před registrací), syndrom horní duté žíly a rozsáhlé bilaterální onemocnění plic na HRCT skenu nebo jakékoli psychiatrické poruše, která zakazuje získat informovaný souhlas.
• Pacienti s prolongovanou preexistující hematologickou toxicitou včetně známých indikátorů selhání nebo abnormality kostní dřeně.
• Pacienti s myelodysplastickým syndromem / akutní myeloidní leukémií.
• Pacienti mohou pokračovat v každodenním užívání multivitamínů, vápníku a vitamínu D, ale všech ostatních bylinných, alternativních a potravinových doplňků (tj. PC-Spes, Saw Palmetto, třezalka tečkovaná atd.) musí být přerušena před zahájením protokolární léčby. Hormonálně působící látky, jako je DES, jsou během studie zakázány a musí být zastaveny před zahájením protokolární léčby. Nebude vyžadována žádná promývací doba. Pacientům užívajícím megesterol acetát kvůli návalům horka je umožněno pokračovat v léčbě.
• Pacienti musí přestat užívat ritonavir, idinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfinavir 1 týden před registrací. Poznámka: topický ketokonazol je povolen.
• Pacienti musí přestat užívat fenytoin, rifampicin, rifapentin, rifabutin, karbamazepin, nevirapin, modafinil a třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) 3 týdny před registrací.

Pacienti musí přestat užívat fenobarbiton 5 týdnů před registrací.

Pacienti musí před registrací přestat užívat všechny silné inhibitory CYP3A4, včetně klarithromycinu, telithromycinu, nefazodonu, itrakonazolu, ketokonazolu, atazanaviru, darunaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru a tipranaviru.

• Pacienti nesmí plánovat, že během protokolární léčby podstoupí souběžnou cytotoxickou chemoterapii, chirurgický zákrok nebo radiační terapii.
• Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků do 7 dnů od registrace.
• Pacienti, kteří jsou HIV pozitivní na kombinační antiretrovirové léčbě kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s olaparibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující kostní dřeň.
• Pacienti se známou aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater před zahájením léčby (Child-Pugh třída B a C).
• Přetrvávající toxicity (≥CTCAE stupeň 2), s výjimkou alopecie, způsobené předchozí léčbou rakoviny.
• Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo syndromu dlouhého QT.

• Pacienti s významnou srdeční anamnézou, včetně:

  • Těžká nebo nestabilní angina pectoris
  • Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický TK ≥ 160 mmHg nebo diastolický TK ≥ 95 mmHg). Poznámka - Pacienti s hypertenzí v anamnéze jsou povoleni za předpokladu, že krevní tlak je kontrolován antihypertenzní léčbou
  • Fibrilace síní nebo jiná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
  • Srdeční onemocnění prokázané infarktem myokardu nebo ateriálními trombotickými příhodami v posledních 6 měsících
  • Srdeční selhání třídy II-IV (jak je definováno New York Heart Association) nebo naměřená srdeční ejekční frakce nižší než 50 % na začátku
• Transfuze krve do 30 dnů od souhlasu.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů od registrace a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Pacienti s jakýmkoliv stavem, který pravděpodobně interferuje s absorpcí studovaného léku.
• Žádná další podmínka, která by podle názoru zkoušejícího vylučovala účast v tomto hodnocení.
• Pacienti, kteří mají nekanonické defekty opravy DNA a rozsáhlé viscerální onemocnění nebo symptomatické onemocnění kostí vyžadující naléhavou odpověď nádoru.