Abirateron/Prednizon, Olaparib lub Abiraterone/Prednizon + Olaparib u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami i defektami naprawy DNA

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody, który jest zatwierdzony przez lokalną instytucyjną komisję rewizyjną oraz autoryzację HIPAA na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych.
• Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie gruczolakoraka prostaty (Uwaga: rak drobnokomórkowy prostaty nie jest dozwolony)

• Udokumentowany postępujący mCRPC na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  1. Progresję PSA zdefiniowano jako wzrost o 25% w stosunku do wartości początkowej ze wzrostem wartości bezwzględnej o co najmniej 2,0 ng/ml, który jest potwierdzony innym poziomem PSA w odstępie minimum 1 tygodnia i minimalnym PSA równym 2,0 ng/ml.
  2. Progresja dwuwymiarowo mierzalnej tkanki miękkiej lub przerzutów do węzłów chłonnych oceniana w ciągu jednego miesiąca przed rejestracją za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
  3. Progresja choroby kości (choroba możliwa do oceny) (nowe zmiany kostne) na podstawie scyntygrafii kości.

• Zgodzić się na wykonanie biopsji co najmniej jednego miejsca przerzutu (świeża biopsja pierwotnego gruczołu krokowego jest dozwolona tylko wtedy, gdy występuje wyraźna miejscowa choroba i nie ma innego mierzalnego ogniska chorobowego lub biopsji zmiany kostnej) w celu określenia defektów naprawy DNA. (Szczegółowe procedury znajdują się w Instrukcji laboratoryjnej). Jednakże:

  1. Zamiast nowej biopsji można użyć odpowiedniej archiwalnej tkanki guza z przerzutami lub chorobą pierwotną, jeśli jest dostępna. Tacy pacjenci będą kwalifikować się do terapii opartej na protokole tylko wtedy, gdy biopsja wykaże obecność guza w kierunku defektów naprawy DNA.
  2. Zamiast nowej biopsji/analizy w oparciu o ocenę jakości biopsji i analizy w ośrodku centralnym można zastosować pacjentów ze stwierdzonymi defektami naprawy uszkodzeń DNA na podstawie wcześniej odpowiednio potwierdzonej analizy tkanki przerzutowej lub gruczołu krokowego.
  3. Pacjenci ze znanymi defektami naprawy DNA linii płciowej kwalifikują się bez biopsji. Jednak wysoce pożądane będzie poddanie się biopsji choroby z przerzutami (lub świeżej biopsji gruczołu krokowego, jeśli występuje wyraźna miejscowa choroba i brak innego mierzalnego miejsca choroby lub biopsji zmiany kości), aby lepiej określić zakres defektów naprawy DNA w obecnym kontekście choroby .
• Status ECOG 0-2 (Załącznik A: Kryteria stanu sprawności).
• Odpowiednia czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej, uzyskana w ciągu 14 dni od rejestracji:

ANC > lub = 1500/µl Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl WBC > 3x10^9/l Liczba płytek krwi 100 000/µl Kreatynina ≥51 ml/min oszacowana za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta Potas ≥ 3,5 mmol/l (w zakresie normy obowiązującej w placówce) Bilirubina w granicach normy obowiązującej w danej placówce (lub <2X górnej granicy normy (GGN) u osób z chorobą Gilberta) AspAT (SGOT) / ALT (SGPT) ≤1,5x GGN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5x ULN

• Wpływ abirateronu, olaparybu lub ich połączenia na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.
• Pacjenci muszą przerwać terapię antyandrogenową (tj. flutamidem, bikalutamidem, nilutamidem) na co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją bez oznak spadku PSA po wypłukaniu.
• Stężenie testosteronu w surowicy < 50 ng/dl. Pacjenci muszą kontynuować pierwotną ADT z analogiem LHRH (agonistą lub antagonistą), jeśli nie przeszli orchiektomii.
• Potrafi przyjmować leki doustne bez kruszenia, rozpuszczania lub żucia tabletek.
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 6 miesięcy.
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię lub operację. Jednak od zakończenia radioterapii lub operacji musi upłynąć co najmniej 14 dni, a pacjent musi ustąpić ze wszystkich działań niepożądanych w momencie rejestracji (np. powrót do poziomu wyjściowego lub stopnia 1).
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na CYP17 (inny niż ketokonazol) lub inhibitory PARP w przypadku raka prostaty. Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na ketokonazol.
• Wcześniejsza chemioterapia choroby opornej na kastrację. Chemioterapia prowadzona w warunkach hormonowrażliwych jest dopuszczalna, jeżeli zostanie przerwana co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją.

Uwaga: Pacjenci mogą otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów w przypadku przerzutów do kości, w tym kwasu zoledronowego lub denosumabu przed badaniem iw jego trakcie, jeśli lekarz prowadzący uzna to za stosowne.

• Wcześniejsza ekspozycja na enzalutamid, ARN-509 lub inną eksperymentalną terapię ukierunkowaną na AR w warunkach mCRPC.
• Pacjenci z obecnie czynnym drugim nowotworem złośliwym, z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry lub powierzchownego raka przejściowokomórkowego.

Uwaga: Pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli całe leczenie i są obecnie uznawani za bez objawów choroby przez 1 rok.

• Pacjenci otrzymujący inne leki badane. Wszelkie wcześniejsze środki badawcze muszą zostać zatrzymane co najmniej 14 dni (2 tygodnie wymywania) przed rejestracją.
• Pacjenci, którzy otrzymywali itrakonazol, ketokonazol lub flukonazol w ciągu 3 tygodni przed rejestracją lub ci, którzy nie ustąpili (tj. nie wrócili do stanu początkowego lub stopnia 1.) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Pacjenci z wywiadem czynnych napadów padaczkowych (lub pojedynczym potwierdzonym napadem padaczkowym) w ciągu ostatnich 2 lat od momentu rejestracji.
• Pacjenci z dysfunkcją przysadki lub nadnerczy w wywiadzie, aktywnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby nie kwalifikują się.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany u pacjentów bezobjawowych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu lub abirateronu.
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego (nieleczony lub niestabilny w ciągu co najmniej 28 dni przed rejestracją), zespół żyły głównej górnej i rozległą obustronną chorobę płuc na skanie HRCT lub jakimkolwiek zaburzeniu psychicznym, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Pacjenci z istniejącą wcześniej długotrwałą toksycznością hematologiczną, w tym ze znanymi wskaźnikami niewydolności lub nieprawidłowości szpiku kostnego.
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym / ostrą białaczką szpikową.
• Pacjenci mogą kontynuować codzienne przyjmowanie multiwitaminy, wapnia i witaminy D, ale wszystkie inne ziołowe, alternatywne i suplementy diety (tj. PC-Spes, Saw Palmetto, dziurawiec itp.) należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem. Środki działające na hormony, takie jak DES, są zabronione podczas badania i należy je odstawić przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem. Nie będzie wymagany okres wymywania. Pacjenci przyjmujący octan megesterolu z powodu uderzeń gorąca mogą kontynuować terapię.
• Pacjenci muszą przerwać przyjmowanie rytonawiru, idynawiru, sakwinawiru, telitromycyny, klarytromycyny i nelfinawiru na 1 tydzień przed rejestracją. Uwaga: miejscowe stosowanie ketokonazolu jest dozwolone.
• Pacjenci muszą przerwać przyjmowanie fenytoiny, ryfampicyny, ryfapentyny, ryfabutyny, karbamazepiny, newirapiny, modafinilu i dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) na 3 tygodnie przed rejestracją.

Pacjenci muszą przerwać przyjmowanie fenobarbitonu na 5 tygodni przed rejestracją.

Przed rejestracją pacjenci muszą przerwać przyjmowanie wszystkich silnych inhibitorów CYP3A4, w tym klarytromycyny, telitromycyny, nefazodonu, itrakonazolu, ketokonazolu, atazanawiru, darunawiru, indynawiru, lopinawiru, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru i typranawiru.

• Pacjenci nie mogą planować jednoczesnej chemioterapii cytotoksycznej, zabiegu chirurgicznego lub radioterapii podczas leczenia zgodnego z protokołem.
• Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków towarzyszących w ciągu 7 dni od rejestracji.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV stosujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z olaparybem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń podczas leczenia supresją szpiku.
• Pacjenci ze stwierdzonym czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C.
• Pacjenci z początkowymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klasa B i C wg skali Childa-Pugha).
• Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥CTCAE 2), z wyjątkiem łysienia, spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową.
• Spoczynkowe EKG z odstępem QTc > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub zespół wydłużonego odstępu QT.

• Pacjenci z istotnym wywiadem kardiologicznym, w tym:

  • Ciężka lub niestabilna dusznica bolesna
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe BP ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe BP ≥ 95 mmHg). Uwaga - Pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie mogą być przyjmowani pod warunkiem, że ciśnienie krwi jest kontrolowane przez leczenie przeciwnadciśnieniowe
  • Migotanie przedsionków lub inne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
  • Choroba serca potwierdzona zawałem mięśnia sercowego lub zakrzepicą tętnic w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Niewydolność serca klasy II-IV (zgodnie z definicją New York Heart Association) lub pomiar frakcji wyrzutowej serca poniżej 50% na początku badania
• Transfuzja krwi w ciągu 30 dni od wyrażenia zgody.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni od rejestracji, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnej operacji.
• Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który może zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Brak innych przesłanek, które zdaniem Śledczego wykluczałyby udział w tym procesie.
• Pacjenci z niekanonicznymi defektami naprawy DNA i rozległą chorobą trzewną lub objawową chorobą kości wymagającymi pilnej odpowiedzi guza.