Azacitidin a pembrolizumab v léčbě pacientů s myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně podepsaný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, naznačující, že pacient si je vědom vyšetřování a povahy této studie v souladu s institucionální politikou a s vědomím, že souhlas může být odvolán se subjektem do kdykoli, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče
• Střední 1 (INT-1) nebo vyšší riziko MDS definované kritérii mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS)
• Pacienti mohou nebo nemohou dostávat předchozí léčbu hypomethylačním činidlem, ale budou rozděleni do konkrétních kohort pacientů na základě jejich předchozí expozice. Pacienti, kteří byli předtím léčeni hypomethylačními látkami, by měli dostat alespoň 6 cyklů terapie a nedosáhli žádné odpovědi nebo progresi po jakémkoli daném počtu cyklů
• Výkon Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
• Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni, by měli souhlasit s tím, že budou praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci po celou dobu studijní léčby a 120 dnů po poslední dávce studijní léčby, nebo souhlasit s úplným zdržením se heterosexuálního styku. Pacientky, které jsou po menopauze alespoň jeden rok před screeningovou návštěvou nebo jsou chirurgicky sterilní nebo jsou v plodném věku, musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin od data zahájení léčby a souhlasit s používáním dvou účinných metod antikoncepce formuláře současně od podpisu informovaného souhlasu do 120 dnů od poslední dávky studijní léčby nebo souhlasí s úplným zdržením se heterosexuálního styku
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy
• Sérový kreatinin nebo naměřená či vypočítaná clearance kreatinu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrcL]) =< 2,0 x horní hranice normálu (ULN) nebo >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (provedeno do 10 dnů od zahájení léčby). Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu
• Celkový bilirubin v séru =< 2,0 x ULN (pokud se neuvažuje v důsledku Gilbertovy choroby nebo leukémie) nebo přímý bilirubin =< ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (pokud se neuvažuje v důsledku Gilbertovy choroby nebo leukémie) nebo =< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami (prováděno do 10 dnů od zahájení léčby)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie
• Pacienti musí dostávat minimální dávku azacitidinu 75 mg/(m)(2) dávku

Kritéria vyloučení:

• Významné lékařské psychiatrické kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi dát informovaný souhlas s dodržováním protokolu studie nebo s dokončením studie
• Jakékoli závažné nebo souběžné onemocnění nebo stav včetně nekontrolované systémové infekce, městnavého srdečního selhání, anginy pectoris nebo srdeční arytmie a autoimunitních procesů, které by podle názoru zkoušejícího činily pacienta nevhodným pro účast ve studii
• Pacienti se známou přecitlivělostí na 5-azacitidin nebo MK3475 nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku
• Předchozí transplantace kmenových buněk
• Pro pacienty v kohortě s relapsem nebo refrakterní, jakákoli jiná terapie, která není hypomethylační látkou po selhání hypomethylačních látek (HMA) nebo více než 4 měsíce od dokončení posledního cyklu hypomethylační látky. Vezměte prosím na vědomí, že hypomethylační činidlo může zahrnovat sloučeniny druhé generace, jako je SGI-110, perorální decitabin nebo perorální azacitidin, a bude také zahrnovat kombinace s testovanými látkami
• Léčba jinými zkoumanými látkami včetně chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie během jednoho měsíce před zahájením této klinické studie
• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: Subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny