Azacitidin og Pembrolizumab til behandling af patienter med myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Frivilligt underskrevet informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, hvilket indikerer, at patienten er opmærksom på undersøgelsen og arten af ​​denne undersøgelse i overensstemmelse med institutionelle politikker og med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage med forsøgspersonen på til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Mellem 1 (INT-1) eller højere risiko MDS defineret af International Prognostic Scoring System (IPSS) kriterier
• Patienter kan eller kan ikke have modtaget tidligere behandling med hypomethylerende middel, men vil blive allokeret til specifikke patientkohorter baseret på deres tidligere eksponering. Patienter, der havde modtaget tidligere behandling med hypomethylerende midler, skulle mindst have modtaget 6 behandlingscyklusser og ikke opnået noget respons eller havde udviklet sig efter et givet antal cyklusser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstation på 0 til 2
• Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede, bør acceptere at praktisere effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen eller acceptere fuldstændigt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje. Kvindelige patienter, der er postmenopausale i mindst et år før screeningsbesøget eller er kirurgisk sterile, eller hvis de er i den fødedygtige alder, skal have en negativ graviditetstest inden for 72 timer efter behandlingen fra startdatoen og acceptere at praktisere to effektive præventionsmetoder formularer på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen eller accepterer helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje
• Vilje og evne til at overholde planlagte besøgsbehandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
• Serumkreatinin eller målt eller beregnet kreatinclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrcL]) =< 2,0 x øvre normalgrænse (ULN) eller >= 60 ml/min. med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart). Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard
• Total bilirubin i serum =< 2,0 x ULN (medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom eller leukæmi) eller direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom eller leukæmi 5) eller =< x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser (udført inden for 10 dage efter behandlingsstart)
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi
• Patienter skal have en minimumsdosis af azacitidin på 75 mg/(m)(2) dosis

Ekskluderingskriterier:

• Væsentlige medicinske psykiatriske kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen for at give informeret samtykke til at overholde undersøgelsesprotokollen eller til at fuldføre undersøgelsen
• Enhver alvorlig eller samtidig sygdom eller tilstand, herunder ukontrolleret systemisk infektion, kongestivt hjertesvigt, angina pectoris eller hjertearytmi og autoimmune processer, som efter investigatorens mening ville gøre patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelse
• Patienter med kendt overfølsomhed over for 5-azacitidin eller MK3475 eller et eller flere af deres hjælpestoffer
• Tidligere stamcelletransplantation
• For patienter i tilbagefalds- eller refraktær kohorte, enhver anden behandling, der ikke er et hypomethylerende middel efter hypomethylerende midler (HMA) svigt eller mere end 4 måneder efter afslutning af sidste cyklus med hypomethylerende middel. Bemærk venligst, at hypomethyleringsmiddel kan omfatte anden generations forbindelser såsom SGI-110, oral decitabin eller oral azacitidin og vil også omfatte kombinationer med undersøgelsesmidler
• Behandling med andre forsøgsmidler, herunder kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden for en måned før starten af ​​dette kliniske forsøg
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Bemærk: Forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt