Cíle nasycení a resuscitace v předčasném pokusu (STARTPreterm)

Design studie: Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie OX50 versus OX25 versus Ox75 bude provedena v Parkland Hospital. Tato studie bude testovat hypotézu, že strategie cílového kyslíku OX25 povede k úspěšné resuscitaci předčasně narozených novorozenců s menší expozicí O2 a snížením oxidačního stresu ve srovnání se v současnosti doporučovanou strategií cílového kyslíku Ox50 a novou strategií cílového kyslíku OX75.

Studijní populace: Budou zahrnuti novorozenci s porodnickým gestačním věkem (GA) 23-30 týdnů, narození v Parkland Hospital, Dallas, TX, kteří vyžadují aktivní resuscitaci. Aktivní resuscitace je definována jako přetlaková ventilace (PPV), kontinuální přetlak v dýchacích cestách (CPAP) nebo ventilace pomocí endotracheální trubice.

výsledky:

A. Primární výsledek:

• Zvýšení poměru oxidační rovnováhy oproti výchozí hodnotě o 20 %.

Odhad velikosti vzorku a výkonu: Primárním výsledkem této studie je změna poměru oxidační rovnováhy od výchozí hodnoty (pupečníková krev – první 2 hodiny po narození). Z naší nedávno dokončené randomizované kontrolní studie je průměrný poměr ∆ oxidační rovnováhy pro Ox50 u předčasně narozených novorozenců 9,28 se standardní odchylkou (SD) 2,42,41 Na základě těchto předběžných údajů, aby bylo možné detekovat 20% změnu v poměru ∆ oxidační rovnováhy, je zapotřebí 25 kojenců pro každou paži s použitím oboustranného alfa 0,05 a síly 80 % a umožňující 10% opotřebení.

B. Sekundární výsledek:

• Snížení dalších markerů oxidačního stresu:
• Snížení kyslíkové zátěže na porodním sále
• Čas strávený v cílových saturacích
• Čas strávený se saturací nad 94 %
• Výskyt a frekvence bradykardie při resuscitaci
• Výskyt intubace na porodním sále
• Množství potřebné podpory ventilátoru na porodním sále
• Výskyt neonatálních chorob, jako je retinopatie nedonošených (ROP), bronchopulmonální dysplazie (BPD), nekrotizující enterokolitida (NEC), intraventrikulární krvácení (IVH), periventrikulární leukomalacie (PVL), neurovývojové postižení
• Skóre mozkových abnormalit na MRI

Postup při studiu:

Prospektivní randomizovaná kontrolovaná studie optimální kyslíkové strategie bude provedena v Parkland Hospital.

Screeningová procedura: Výzkumná sestra provede screening a identifikuje způsobilé matky přijaté do porodních sálů v nemocnici Parkland. Vyšetřovatelé získají předporodní informovaný souhlas od matek přijatých do OB služby. Do studie bude zařazeno celkem 75 novorozenců, 25 v každé skupině.

Tabulka: Cílové hladiny kyslíku v krvi

Čas po narození OX25 OX50 OX75

1. min 40%-50% 60%-65% 75%-80%
2. min 50%-60% 65%-70% 80%-85%
3. min 60%-70% 70%-75% 85%-90%
4. min 70%-80% 75%-80% 90%-95%
5. min 80%-90% 80%-85% 90%-95%
6. min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

10 min 85%-95% 85%-95% 90%-95%

Intervence studie a kontrolní skupina: Intervence studie č. 1 je Ox25, kde bude resuscitace zahájena při 30% O2 a cílovými cílovými saturacemi budou 25. percentilové saturace pozorované u zdravých donošených novorozenců.52 Intervence studie č. 2 je Ox75, kde bude resuscitace zahájena při 30 % O2 a cílovými cílovými saturacemi budou 75. percentilové saturace pozorované u zdravých donošených novorozenců. Kontrolní skupina bude resuscitována pomocí OX50, ve které bude resuscitace zahájena 30% O2 a cílovou cílovou saturací bude přibližný medián SpO2 pozorovaný u zdravých donošených novorozenců podle aktuálních doporučení NRP. Tabulka 1 porovnává přechodné cílové saturace, které budou použity v OX25, OX50 a Ox75. Prvních 6 minut po porodu se cílové rozsahy různých strategií liší. Po 6 minutách jsou cílové rozsahy podobné. Cílové saturace jsou aproximací percentilových křivek vytvořených Dawsonem a kol. na základě údajů o přechodné saturaci 306 zdravých donošených novorozenců, kteří nedostali žádnou jinou intervenci než teplo a stimulaci.52

Postup randomizace a alokace: Přiřazení ke skupině OX25, OX50 a OX75 bude používat alokační poměr 1:1:1. Biostatistik použije blokované randomizační schéma naprogramované pomocí SAS Proc Plan (SAS verze 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA). Přidělení bude skryto v sériově očíslovaných, zapečetěných neprůhledných obálkách, které budou před dodáním postupně otevřeny resuscitačním týmem.

Vedení resuscitace: Vysoce rizikový resuscitační tým se účastní porodu všech novorozenců < 35 týdnů GA. Radikální pulzní oxymetry (Masimo, Irvine, CA) budou nastaveny na maximální citlivost s 2 sekundovým průměrem. Randomizace bude provedena před doručením otevřením zalepené, neprůhledné obálky. Sonda bude umístěna na preduktální ruku během prvních 30 sekund života pomocí dříve popsaných strategií pro optimalizaci času na spolehlivý signál podle pokynů NRP 2011. Novorozenecký snímač (Invos Cerebral Oximeter Monitor, Covidien, Mansfield, Massachusetts) bude připojen k levému fronto-pareitálnímu čele pro měření kontinuálních měření v blízké infračervené spektroskopii (NIRS). Kromě náhodně přidělené strategie O2 se bude resuscitace řídit pokyny NRP 2011. Selhání léčby bude definováno jako HR < 60 tepů/min po 90 sekundách resuscitace. V tomto případě bude koncentrace O2 zvýšena na 100 %, jak doporučují aktuální směrnice NRP. Jakmile se HR stabilizuje, FiO2 se sníží, aby byly splněny cílové saturace zadané strategie. Pokud pulzní oxymetrie nezaznamená stabilní hodnoty, bude resuscitace pokračovat při aktuálním FiO2, dokud bude HR > 100 tepů/min. Pokud HR zůstane pod 100 tepů/min, po provedení kroků korekce ventilace může být FiO2 zvýšeno o 10–20 % na základě úsudku lékaře.

Následná péče na JIP: Po přijetí na JIP bude veškerá rozhodnutí o péči včetně řízení ventilátoru na uvážení ošetřujícího neonatologa. Cílová hodnota SpO2 bude 88–94 % během pobytu na NICU podle zásad jednotky. Kojenci s potřebou O2 ve 36. týdnu korigovaného GA podstoupí provokační test O2 k definování fyziologické BPD podle definice NICHD.

Sběr výchozích proměnných: Budou shromažďovány základní demografické charakteristiky, charakteristiky matky a porodu včetně věku matky, návštěva prenatální kliniky, prenatální podávání steroidů, diabetes matky, užívání nelegálních drog, preeklampsie, prodloužená ruptura membrány, chorioamnionitida, abrupce, previa a císařský řez . Budou zaznamenávány základní charakteristiky kojence, jako je pohlaví, porodnické GA, porodní hmotnost, omezení intrauterinního růstu, prezentace pánve, vícečetná těhotenství, pH plynů z pupečníkové krve, deficit baze. Tato data budou shromažďována z elektronických lékařských záznamů výzkumnou sestrou a databází na jednotce intenzivní péče pro novorozence v Parklandu, která shromažďuje tyto informace o všech kojencích přijatých na NICU v Parklandu.

Výsledky a statistický plán podle každého cíle:

A. Specifický cíl I: Zjistit, zda OX25 sníží zátěž DR O2 a oxidační stres ve srovnání s OX50 a OX75. Vyšetřovatelé předpokládají, že novorozenci OX25 budou v DR vyžadovat méně O2, stráví více času v cílovém rozmezí SpO2 a budou mít nižší oxidační stres.

Expozice DR O2 a SpO2: SpO2 bude stažen z pulzních oxymetrů používaných během resuscitace podle pokynů pro pulzní oxymetr Masimo pomocí softwaru TRENDCOM (Masimo, Irvine, CA). Výzkumníci popsali a úspěšně provedli získávání takových dat v naší předchozí studii. Resuscitační zásahy včetně změn FiO2 budou zaznamenávány v 30sekundových intervalech obíhající sestrou OB, jejíž výhradní odpovědností je zaznamenávat podrobnosti o resuscitaci do předem specifikovaného záznamového archu podle běžné praxe v Parkland Hospital.

Měření oxidačního stresu a oxidačního poškození:

Příprava a skladování výzkumnou sestrou: Vzorek bude centrifugován, aby se oddělila plazma a skladován při -80 C.

A. Poměr oxidační rovnováhy: Všechny vzorky budou analyzovány na celkové hydroperoxidy (TH) a biologickou antioxidační kapacitu (BAP) pomocí systému analýzy volných radikálů (analyzátor FRAS4, H&D SRL, Parma, Itálie), jak je popsáno v naší předchozí studii. TH představuje souhrn radikálních metabolitů O2 produkovaných peroxidací proteinů, lipidů a aminokyselin, měří oxidační poškození a slouží jako biomarker celkového napadení volnými radikály. BAP měří endogenní i exogenní antioxidační kapacitu séra redukovat oxidy inaktivací a eliminací volných radikálů a reaktivních forem O2. BAP využitím chemického principu dobře známé železité redukční schopnosti plazmy poskytuje spolehlivou míru biologického antioxidačního potenciálu plazmy. Pro odhad globální rovnováhy mezi oxidačním stresem a antioxidačním potenciálem bude vypočítán poměr oxidační rovnováhy (BAP/TH).

B. Další markery oxidačního stresu: 8-hydroxydeoxyguanosin (8-OHdG), F2-isoprostany a isofurany a karbonyly proteinů. Spolu s nimi budou výzkumníci také měřit cytokiny, antagonisty receptoru interleukinu 1, hyaluronidázu.

B. Specifický cíl II: Zjistit, zda lze předčasně narozené novorozence úspěšně resuscitovat s menší ventilační podporou pomocí Ox25. Vyšetřovatelé předpokládají, že kojenci OX25 dosáhnou rychlejší stabilizace srdeční frekvence a budou vyžadovat méně ventilační podpory včetně intubace v DR. Resuscitační intervence včetně změn podpory ventilátoru, potřeby KPR budou zaznamenávány ve 30 sekundových intervalech OB obíhající sestrou, jejíž výhradní odpovědností je zaznamenat podrobnosti o resuscitaci do předem specifikovaného záznamového archu podle naší běžné praxe. Výzkumná sestra bude stahovat kontinuální data srdeční frekvence z pulzních oxymetrů Masimo a kontinuální data NIRS z monitoru mozkového oxymetru po dobu resuscitace. Přijímací parametry zaznamená i výzkumná sestra.

C. Specifický cíl III: Určit, zda strategie OX25 povede k nižší incidenci nepříznivých klinických výsledků ve srovnání se strategií OX50 nebo OX75. Vyšetřovatelé předpokládají, že novorozenci OX25 budou mít nižší výskyt BPD. Vyšetřovatelé budou zaznamenávat i další klinické výsledky, jako je ROP, NEC, IVH, délka hospitalizace, neurovývojové postižení a mortalita.

Neonatální morbidita během pobytu na JIP: Krátkodobé klinické výsledky včetně trvání a typu respirační podpory a suplementace O2 během pobytu na JIP, respirační morbidity, jako je syndrom respirační tísně, potřeba surfaktantu, plicní hypertenze a BPD, budou získány z databáze NICU. Kromě toho budou z databáze NICU shromažďovány také další krátkodobé morbidity, jako je sepse, IVH stupně III/IV, NEC, symptomatický otevřený ductus arteriosus, těžký ROP, délka hospitalizace a mortalita během pobytu na JIP.

MRI mozku v ekvivalentním věku: U všech studovaných kojenců, kteří podstoupili MRI mozku v ekvivalentním věku jako součást standardní péče v nemocnici v parku, bude hodnoceno skóre mozkové abnormality.

Porucha neurovývoje: Všechny studované děti budou sledovány ve věku 18–24 měsíců na klinice s vysokým rizikem nízké porodní hmotnosti. Zaslepený vývojový pediatr provede standardizované neurologické vyšetření k identifikaci dětské mozkové obrny. Vývojový specialista bude spravovat nástroj Bayley Scale of Infant Development III Instrument. Středně těžká až těžká neurovývojová porucha bude definována jako Bayley III index motorického vývoje nebo skóre psychomotorického vývoje nižší než 70, středně těžká nebo těžká dětská mozková obrna, oboustranná slepota, oboustranná ztráta sluchu vyžadující sluchadla nebo kochleární implantáty.