Závažnost jednotlivých událostí zástavy dechu v diagnostice obstrukční spánkové apnoe

Obstrukční spánková apnoe (OSA) je prevalentní noční porucha dýchání charakterizovaná úplným (apnoe) a částečným (hypopnoe) zástavami dechu během spánku 1. OSA souvisí s kardiovaskulárním onemocněním, zvýšenou úmrtností a zhoršením kvality života 2-4. Její prevalence se odhaduje na 9–27 % mezi populací středního věku a očekává se, že prevalence v budoucnu poroste 5,6.

V současnosti je nejčastěji používaným diagnostickým parametrem pro OSA index apnoe-hypopnoe (AHI) založený na počtu apnoe a hypopnoe během spánku, přičemž se zanedbává jejich trvání a také trvání a hloubky souvisejících desaturačních událostí. U dospělých je OSA diagnostikována, pokud má pacient 1) AHI≥5 příhod/h s přidruženými příznaky (např. nadměrná denní spavost (EDS)) nebo zdravotní nebo psychiatrická porucha (např. hypertenze nebo poruchy nálady) nebo 2) AHI≥15 příhod/h 7.

Dříve výzkumníci zavedli nové parametry nazývané jako závažnost obstrukce, trvání obstrukce, závažnost desaturace, trvání desaturace a upravené AHI zahrnující počet, trvání a morfologii jednotlivých obstrukčních událostí (tj. apnoe, hypopnoe a desaturace kyslíku) 8,9. ukázali jsme, že tyto parametry mohou zlepšit odhad závažnosti OSA a že závažnost jednotlivých příhod zástavy dýchání je silněji spojena se zvýšenou mortalitou a kardiovaskulárními morbiditami než konvenční AHI8,10,11 . Potenciál těchto parametrů zlepšit hodnocení závažnosti OSA byl dříve zkoumán pouze pomocí ambulantních polygrafických záznamů bez registrace EEG. Parametry tedy neberou v úvahu hypopnoe s následným vzrušením (nikoli však desaturací). Kromě toho parametry neberou v úvahu apnoe, po kterých nenásleduje desaturace, a nové parametry je třeba zpřesnit tak, aby zohledňovaly i takové události, aby se dále zvýšila jejich prognostická hodnota.

Je známo, že věk a index tělesné hmotnosti (BMI) pozitivně souvisí s prevalencí OSA12,13. Kromě toho je AHI vyšší a apnoe delší v poloze na zádech ve srovnání s polohou na boku14-16. Není však důkladně prozkoumáno, zda závažnost jednotlivých obstrukčních příhod v průběhu času progreduje a které faktory tuto progresi ovlivňují.

EDS je častým příznakem OSA a lze jej měřit různými metodami. Nejpoužívanějšími metodami jsou dotazník Epworth Sleepiness Scale (ESS), který měří subjektivní ospalost, a Multiple Sleep Latency Test (MSLT) a Maintenance of Wakefulness Test (MWT), které měří ospalost objektivně. Nicméně korelace mezi skóre ESS a závažností OSA (tj. počet obstrukcí) se ukázaly jako nízké 17. Kromě toho, i když se ukázalo, že MSLT a MWT mají lepší korelace s denními funkcemi než ESS, jejich korelace s AHI a indexem vzrušení zůstávají stále slabé18. Proto je třeba prozkoumat, zda závažnost jednotlivých událostí zástavy dechu lépe koreluje s MSLT a MWT, a tedy s větší přesností vysvětlení denních symptomů.

Ukázalo se, že mezi pacienty se shodnými hodnotami AHI se může významně lišit trvání jednotlivých apnoí a hypopnoí a trvání, hloubky a oblasti jednotlivých desaturací 19. Delší a hlubší obstrukční příhody by mohly být považovány za škodlivější než kratší a mělčí příhody, protože jsou spojeny se zvýšenou mortalitou u pacientů se středně těžkou nebo těžkou OSA 8. Nebylo však důkladně prozkoumáno, zda u těžkých pacientů s OSA s identickým AHI hodnoty efektivita spánku nebo hypertenze souvisí se závažností jednotlivých událostí zástavy dechu a pokud je tento vztah modulován polohou ve spánku.

Poziční terapie (PT), vyhýbání se poloze na zádech během spánku je léčbou první volby pro polohové pacienty (PP), kteří mají pouze nebo většinu apnoe/hypopnoe při spánku v poloze na zádech. 22. Nepoziční pacienti (NPP) mají mnoho apnoe/hypopnoe při spánku jak v poloze na zádech, tak v poloze na boku. Pro tyto pacienty je léčbou první volby kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP), avšak mnoho pacientů má velké potíže s dodržováním CPAP, a proto by výzkumníci rádi zhodnotili terapeutickou hodnotu PT pro tyto NNP. Vzhledem k tomu, že apnoe/hypopnoe jsou závažnější při spánku vleže než v poloze na boku.15, 16 PT pro tyto pacienty by mohla představovat cennou léčbu. To je problém, který chtějí vyšetřovatelé v tomto projektu také posoudit.

V tomto výzkumném projektu se řešitelé snaží tyto nedostatky v diagnostice OSA řešit. Hlavním cílem je zlepšit odhad závažnosti OSA dalším zpřesněním nových parametrů pro diagnostiku OSA. Tato zlepšení parametrů budou provedena, aby se zabránilo škodlivým důsledkům onemocnění a aby bylo možné zaměřit omezené zdroje léčby na ty, kteří to nejvíce potřebují.

2. HYPOTÉZY A CÍLE

V tomto výzkumném projektu se výzkumníci zabývají omezeními AHI a zdokonalují nové parametry představené v našich dřívějších pracích. K dosažení tohoto cíle budou přijaty čtyři cíle. Prvním cílem je prozkoumat, zda závažnost jednotlivých zástav dýchání v průběhu času progreduje a jak různé matoucí faktory (např. BMI, poloha ve spánku a pohlaví) ovlivňují tuto progresi. Vyšetřovatelé se domnívají, že charakteristiky jednotlivých příhod mají hlavní roli v celkové závažnosti OSA. Současné poznatky o progresi OSA jsou omezeny na počet příhod, zatímco podrobné změny v charakteristikách jednotlivých příhod nebyly dosud důkladně prozkoumány. To je hlavní nedostatek, protože závažnost příhody lze považovat za klinicky významnou a byla spojena s rizikem mortality související s OSA a kardiovaskulární morbiditou. Druhým cílem je zlepšit naše nedávno vyvinuté nové parametry tak, aby poskytovaly ještě přesnější odhad závažnosti zahrnutím podrobnější analýzy příhod hypopnoe následovaných vzrušením a příhodami apnoe, které neindukují desaturace. Tato podrobnější analýza může zlepšit odhad úmrtnosti související s OSA a incidenci komorbidit a zlepšit diskriminaci pacientů, kteří mají být léčeni, ale může také pomoci klinickým lékařům vybrat nejlepší individuální léčebnou metodu pro každého pacienta. Třetím cílem výzkumného projektu je vyhodnotit korelaci nadměrné denní spavosti (EDS) s individuální závažností zástavy dechu, strukturou spánku a frekvencí a výskytem kortikálních vzrušení. Protože EDS je hlavním problémem snižujícím kvalitu života, nalezení účinných opatření k rozpoznání faktorů stojících za EDS by mohlo pomoci zlepšit léčbu těchto pacientů a zlepšit kvalitu jejich života. Čtvrtým cílem je prozkoumat, zda procento doby narušeného dýchání z celkové doby spánku souvisí s účinností spánku nebo hypertenzí u pacientů s těžkou OSA s podobnými hodnotami AHI a zda se toto procento mění v závislosti na matoucích faktorech (např. BMI, hypertenze a podíl spánku vleže). Podrobnější charakterizace pacientů s těžkou OSA by mohla pomoci klinickým lékařům rozpoznat pacienty s nejnaléhavější potřebou účinné léčby.

Pátým cílem je posoudit terapeutickou hodnotu polohové terapie (PT) u těžkých NPP. Toto hodnocení je zajímavé, protože mnoho pacientů s těžkou OSA, kteří by měli být léčeni CPAP, není léčeno kvůli potížím s dodržováním léčby CPAP. Tato behaviorální léčba by mohla představovat částečné řešení, dokud tito pacienti nezhubnou, nezváží operaci (OR nebo bariatrická) nebo použití zubního aparátu nebo dají CPAP další šanci.

Je důležité poznamenat, že snížením hmotnosti se NPP může stát PP 23 a PT by tedy nemohlo představovat dílčí, ale radikálnější řešení.

2. VÝZKUMNÝ PLÁN A METODY

Plánovaný výzkum zahrnuje pět pracovních balíčků navržených tak, aby umožnily dosažení cílů projektu.

Pracovní balíček I: Progrese jednotlivých obstrukčních příhod v čase – retrospektivní následná studie V tomto balíčku prozkoumáme, jak se v průběhu času vyvíjí trvání jednotlivých příhod apnoe a hypopnoe a trvání, hloubka a plocha jednotlivých příhod desaturace. Bude zkoumáno, jak různé matoucí faktory (např. věk, BMI, poloha ve spánku a pohlaví) ovlivňují progresi individuální závažnosti události zástavy dechu. Tento balíček je založen na polysomnografických (PSG) záznamech asi 400 pacientů s podezřením na OSA zaznamenaných pomocí zařízení Embla (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) nebo Rembrandt (Natus Medical Incorporated, Pleasanton, CA, USA) a analyzovaných pomocí softwaru RemLogic. na oddělení poruch spánku, Lowenstein Hospital - Rehabilitation Center, Raanana, Izrael. U všech pacientů byly provedeny dva až tři záznamy PSG v různých časových bodech, na začátku a po 3, 5, 10 letech nebo více. Tyto polygrafické záznamy byly analyzovány v souladu se standardními respiračními pravidly stanovenými AASM a na základě klinické praxe v nemocnici Lowenstein v době analýzy. Na základě analyzovaných záznamů bude pomocí funkcí MATLAB (Matlab R2014b, MathWorks Inc., Natick, MA, USA) vypočítána závažnost jednotlivých obstrukčních událostí. Závažnost jednotlivých obstrukčních příhod bude porovnána mezi různými časovými body pro každého pacienta a na úrovni skupiny. Seskupování pacientů bude provedeno na základě matoucích faktorů (např. BMI pacientů, pohlaví, poloha při spánku, AHI a věk).

Pracovní balíček II: Optimalizace diagnostických parametrů OSA, která zahrnuje závažnost jednotlivých příhod zástavy dechu V tomto balíčku budou nové parametry dále upřesněny přidáním funkcí, aby zahrnovaly také apnoe, po nichž nenásledují desaturace, a hypopnoe následované vzrušením (ale ne desaturace). Dále je cílem zhodnotit, zda by apnoe měla být přikládána větší váha než hypopnoe, a zároveň odhadnout celkovou závažnost OSA. V tomto balíčku budou studovány laboratorní PSG záznamy (n=7540) včetně EEG provedené a analyzované na oddělení poruch spánku, Lowenstein Hospital - Rehabilitační centrum pro pacienty s klinickým podezřením na OSA. Dále budou shromažďovány základní antropometrické údaje a informace o mortalitě a komorbiditách. Všechny záznamy byly analyzovány podle standardních respiračních pravidel definovaných AASM a založených na klinické praxi v Lowenstein Hospital. Nové parametry a závažnost jednotlivých překážkových událostí budou vypočítány pomocí funkcí MATLABu na zakázku. Vypočítané indexy závažnosti založené na parametrech zvýšené a původní závažnosti obstrukce budou porovnány s výskytem mortality související s OSA a komorbidit.

Informace o úmrtnosti, příčině úmrtí a přidružených onemocněních snad získá ministerstvo zdravotnictví.

Pracovní balíček III: Vliv závažnosti jednotlivých obstrukčních příhod na nadměrnou denní ospalost V tomto balíčku vyšetřovatelé zkoumají korelaci mezi závažností jednotlivých událostí zástavy dechu a nadměrnou denní ospalostí měřenou objektivními prostředky (tj. Vícenásobný test latence spánku (MSLT) a test udržování bdělosti (MWT)). Dále bude studováno, které informace získané z nahrávek PSG (např. frekvence a trvání kortikálního vzrušení, struktura spánku nebo závažnost jednotlivých obstrukčních příhod) nejlépe koreluje s nadměrnou denní ospalostí, a proto by bylo užitečné vzít v úvahu při odhadování závažnosti OSA. Budou použity klinické laboratorní záznamy PSG (n=3000) pacientů s podezřením na OSA, provedené a analyzované na oddělení poruch spánku, Lowenstein Hospital - Rehabilitation Center s přístroji Embla a softwarem RemLogic. Hodnoty nových parametrů a závažnost jednotlivých obstrukčních příhod budou vypočítány pomocí funkcí MATLAB na míru a jejich korelace s výsledky objektivních testů měřících nadměrnou denní spavost (tj. MSLT a MWT) budou zkoumány.

Pracovní balíček IV: Rozdíly v závažnosti jednotlivých obstrukčních příhod mezi pacienty s těžkou OSA V tomto balíčku budou pacienti s těžkou OSA porovnáni podle AHI a bude mezi těmito pacienty porovnáno procento doby poruchy dýchání z celkové doby spánku. Populaci pacientů tvoří 463 pacientů, u kterých byla diagnostikována závažná OSA po celonočním PSG záznamu provedeném na oddělení poruch spánku, Lowenstein Hospital – Rehabilitační centrum. Bude se zkoumat, zda se procento doby narušeného dýchání z celkové doby spánku u pacientů s podobnou AHI liší a zda souvisí s různými výslednými měřítky (např. hypertenze a účinnost spánku). Dále se bude zkoumat, zda je toto procento modulováno různými matoucími faktory (např. pohlaví, BMI a poloha při spánku).

Pracovní balíček V: Hodnocení terapeutické hodnoty polohové terapie u těžkých nepolohových pacientů (NPP) V tomto balíčku vyšetřovatelé posoudí terapeutickou hodnotu polohové terapie (PT), tj. vyhýbání se poloze na zádech během spánku, jako alternativa léčby pro těžké pacienty bez polohy (NPP), kteří nedodrželi nepřetržitý pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP). Populace pacientů se skládá ze stejných 463 pacientů, u kterých byla diagnostikována závažná OSA po úplném nočním PSG záznamu provedeném na jednotce poruch spánku, Loewenstein Hospital - Rehabilitation Center. U této skupiny pacientů budou vyšetřovatelé hodnotit efekt spánku pouze v laterální pozici (PT) a hodnocení závažnosti onemocnění bude vypočítáno podle konvenčních a nových metod vyvinutých dříve naší výzkumnou skupinou.