Prognostická hodnota spektrální analýzy ventrikulární fibrilace u náhlé srdeční smrti (AWAKE)

Zkušební design:

Studie AWAKE je multicentrická observační studie iniciovaná zkoušejícím, která v současné době probíhá ve 4 centrech ve Španělsku (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real a Hospital Universitario Gregorio Marañón) a otevřená pro další účastníky nemocnice. Do studie se zapojí pouze nemocnice terciární péče s rozsáhlými odbornými znalostmi v oblasti managementu SCD a poresuscitační péče. Všichni musí mít na místě 24 hodin denně, 7 dní v týdnu dostupnost pro perkutánní koronární intervenci a jednotky intenzivní péče obsazené kardiology a/nebo specialisty na kritickou péči. Tento selektivní nábor do center podporují nedávné údaje naznačující, že přímé přijetí do invazivních srdečních center je spojeno s nižší mortalitou u pacientů s mimonemocniční srdeční zástavou (OHCA).

Po sobě jdoucí pacienti přijatí do nemocnice po srdeční zástavě mimo nebo v nemocnici v důsledku VF budou registrováni a vyšetřeni pro potenciální zařazení do studie. Pacienti budou rozděleni do jedné ze dvou skupin:

1. Studijní skupina: přeživší v kómatu (GCS ≤8) po RoSC au kterých není v době přijetí neznámá neurologická prognóza. Tato skupina je rozdělena na prospektivní kohortu (nové přijetí) a retrospektivní, kdy případy budou získány ze stávajících databází v zapojených centrech.
2. Kontrolní skupina: pacienti, kteří jsou při vědomí (GCS=15) a jejichž neurologický stav je při příjmu znám a dobrý. Toto bude kontrolní skupina pro spektrální prediktivní model, který stanoví zlatý standard pro predikci FNP.

Etika:

Protokol studie byl schválen etickou komisí Hospital Clínico San Carlos, což je v souladu s Helsinskou deklarací. Každý pacient bude před zařazením do studie požádán, aby podepsal informovaný souhlas. Pokud stav pacienta znemožňuje získat podepsaný informovaný souhlas, bude o něj požádán jeho nejbližší příbuzný. Potenciální pacienti budou požádáni, aby podepsali informovaný souhlas při přijetí do nemocnice, zatímco retrospektivní pacienti/příbuzní podepíší informovaný souhlas v době následného kontaktu. Hlavní vyšetřovatel v každém zúčastněném centru bude odpovědný za jeho získání a uložení na místě v souladu se současnými španělskými zákony.

Rozhodnutí o zrušení pokročilé podpory života bude řízeno odpovědným lékařem a projednáno se zástupci podle institucionálních standardů, bez jakéhokoli zásahu ze strany vyšetřujícího týmu.

Způsobilí pacienti budou muset splnit všechna zařazovací kritéria. Uplatní se také kritéria vyloučení.

Řízení teploty u přeživších v komatu po zástavě srdce v důsledku fibrilace komor:

Pacienti zařazení do studijní skupiny musí podstoupit terapeutickou mírnou hypotermii (cílová teplota 32 až 34ºC) nebo řízenou normotermii (cílová teplota 36ºC) po dobu alespoň 24 hodin podle protokolu instituce, pokud je to v souladu s aktuálními požadavky. Rutinní použití přednemocničního nebo nemocničního chlazení během kardiopulmonální resuscitace s rychlou infuzí velkých objemů studené intravenózní tekutiny se nedoporučuje kvůli nedostatku důkazů pro zlepšení neurologického výsledku nebo mortality. Ohřívací strategie (např. pasivní nebo aktivní přehřívání) jsou otevřené v závislosti na institucionálních standardech. Sedace, paralýza vyvolaná léky během mechanické ventilace, použití kardiovaskulárních léků, podpůrných zařízení nebo jakékoli jiné intenzivní péče jsou ponechány na kritériích ošetřujících lékařů.

Sběr dat a spektrální analýza VF trasování:

Všechna data, ať už z prospektivní nebo retrospektivní kohorty, zadají jednotliví vyšetřovatelé v každém centru do elektronického formuláře hlášení případu (eCRF). Demografické a klinické proměnné budou získány ze všech dostupných lékařských záznamů a pokud možno osobním pohovorem. Klinické proměnné a biomarkery, jako je neuronově specifická enoláza (nejvyšší zaznamenaná hodnota), elektroencefalogram, somatosenzorické evokované potenciály (složka N20 se střední nervovou stimulací) a zobrazení mozku, jsou povzbuzující, aby byly shromážděny v prospektivní kohortě, pokud jsou k dispozici. Záznamy VF před prvním DC výbojem budou naskenovány pomocí komerčních stolních skenerů (600 bodů na palec) a nahrány do eCRF. Konzistence a kvalita dat bude každý týden monitorována jedním z výzkumníků (M.M.B).

Uložené záznamy EKG v kodifikovaném digitálním formátu budou zpracovány tak, jak je uvedeno jinde. Stručně řečeno, digitalizace bude prováděna pomocí poloautomatického přístupu pod dohledem na základě výběru oblasti zájmu, prahování histogramu a transformací intenzity. Segmenty dlouhé až 5 s jsou extrahovány po segmentaci a kódování signálu z trasování VF bez artefaktů. Signály jsou filtrovány pásmovou propustí mezi 1,5 a 40 Hz. Dva nezávislí vyšetřovatelé budou vizuálně kontrolovat kvalitu extrakce (J.G.Q a M.M.B). Průměrná výkonová spektrální hustota bude získána pro každou frekvenci pomocí neparametrické Welchovy metody pro použití rychlé Fourierovy transformace a normalizována na špičkový výkon v pásmu 1,5-10 Hz pro každého pacienta. Dominantní frekvence (DF), relativní výkon mezi vysokofrekvenčními a nízkofrekvenčními pásmy (mezní: 3,9 Hz) (HL-PSDR) a relativní počet spektrálních špiček nad a pod prahovou hodnotou 3,9 Hz s výkonem nad 40 % frekvence s nejvyšší mocností (rHL-pKR), spolu s počtem DC výbojů před ROSC, budou proměnné použité k získání rizikového skóre odvozeného z modelu pro predikci výsledku. Vyšetřovatelé zaslepení klinickým výsledkem provedou veškerou analýzu, extrakci a kvantifikaci dat pomocí na zakázku vyrobených skriptů softwaru MATLAB (V. 2016b, The Mathworks). Výsledky takové analýzy nebudou sděleny ošetřujícím lékařům a zkoušejícím na místě, aby nezasahovaly do standardní péče, rozhodování a hodnocení výsledků.

Hodnocení výsledku:

Primárním klinickým výsledkem bude FNP během hospitalizace. Všichni pacienti budou klasifikováni pomocí kategorizace poškození mozku pomocí Pittsburgh Cerebral Performance Categories (CPC) podle aktuálních standardů péče pro hodnocení SCD. Pacienti budou považováni za pacienty s FNP, pokud získají skóre 1 nebo 2 na stupnici CPC (dobrý výkon a střední postižení). CPC 3, 4 a 5 (těžké postižení, vegetativní stav a mozková smrt, v tomto pořadí) budou považovány za non-FNP. V prospektivní kohortě bude neurologický výsledek zjišťován také pomocí mini-mentálního vyšetření (MMSE). Prahová hodnota v MMSE pro normální kognitivní funkce je 24/30, která bude použita jako doplňkové neurologické vyšetření.

V prospektivní kohortě bude neurologický výsledek stanoven před propuštěním z nemocnice. V retrospektivní kohortě bude hodnocení provedeno pomocí zdravotnické dokumentace a osobních rozhovorů s pacientem nebo příbuznými. Během sledování bude neurologický výsledek prospektivně hodnocen osobním rozhovorem u všech přeživších. Pacienti v prospektivní kohortě budou hodnoceni 6 měsíců po hospitalizaci. V retrospektivní kohortě bude sledování probíhat v okamžiku zařazení pacienta nebo kontaktu s příbuznými pacienta v případě úmrtí.

Sekundárními klinickými výsledky bude přežití do propuštění z nemocnice a FNP a přežití při sledování. Kontrolní skupina bude použita k testování prediktivního modelu proti kohortě pacientů se známou FNP, u které by model měl také správně predikovat FNP.

Velikost vzorku a časový rozvrh studie:

Velikost vzorku byla odhadnuta pomocí diagnostického výkonu získaného z pivotní studie. Spektrální čtyřproměnný model využívající DF, HL-PkR, HL-PSDR a počet výbojů dodaných před ROSC vykazoval diagnostickou citlivost 0,94. Při hledání 95% intervalu spolehlivosti a 5% přesnosti a za předpokladu, že 61 % pacientů bude podle našeho předchozího výzkumu vykazovat FNP, musí být zahrnuto celkem 143 jedinců (prospektivní i retrospektivní kohorty) vhodných pro analýzu.

Odhaduje se, že každé z výše uvedených center obdrží ~60 SCD ročně, ale pouze asi čtvrtina z nich splní kritéria pro zařazení, konkrétně VF jako první dokumentovaný rytmus a dostupnost sledování EKG. Vezmeme-li v úvahu zahrnutí dalších 2 center (v současné době provádějí hodnocení protokolu), výskyt ročních nových případů na nemocnici a retrospektivní případy z předchozích let, bude velikost vzorku dosažena v časovém horizontu 30 měsíců. Ten zahrnuje období sledování pro poslední skupinu pacientů, kteří budou zařazeni do studie. V době psaní tohoto rukopisu již výchozí centrum (Hospital Clínico San Carlos) vyhodnotilo 60 pacientů, z nichž 21 splnilo kritéria pro zařazení a je zařazeno do studie.

Statistická analýza:

Pacienti ze studijní skupiny (prospektivní a retrospektivní) budou kategorizováni podle skóre rizika získaného z modelu založeného na multivariačním spektru. Přesněji řečeno, pacienti budou rozděleni do čtyř podskupin pro FNP takto: velmi vysoká a vysoká pravděpodobnost FNP (očekávaná FNP), nízká a velmi nízká pravděpodobnost FNP (očekávaná non-FNP). Kategorizace odvozená z modelu bude porovnána s klinickými výsledky za účelem posouzení citlivosti, specificity a přesnosti modelu během hospitalizace a následného sledování.

Aby bylo možné posoudit klinickou relevanci spektrálního modelu, výzkumníci porovnají jeho výkon a celkovou přesnost s modelem vytvořeným pomocí nejvíce souvisejících a klinicky relevantních proměnných (např. nejvyšší zaznamenaná hodnota neuron-specifické enolázy, somatosenzorické evokované potenciály) k primárnímu výsledku. Za účelem vyvinutí klinického prediktivního modelu bude každá z klinických proměnných podrobena jednorozměrné analýze, aby se vyhodnotila její souvislost s FNP v nemocnici.

Normální rozložení proměnných bude hodnoceno Shapiro-Wilkovým testem. Statistická významnost bude hodnocena parametrickým Studentovým t-testem nebo neparametrickým Mann-Whitneyovým testem, podle toho, co je vhodné. V případě potřeby vyšetřovatelé použijí Bonferroniho korekci pro vícenásobná srovnání. Kategoriální proměnné a porovnání percentilů se provedou pomocí testu chí-kvadrát nebo Fisherova exaktního testu, podle potřeby. Dvoustranné p<0,05 bude považováno za statisticky významné. Proměnné se statisticky významnými rozdíly a klinicky relevantními proměnnými budou regresovány proti nemocničnímu FNP pomocí vícerozměrného logistického regresního přístupu. Klinický model bude vyvinut pro predikci FNP s nejvyšší senzitivitou a specificitou dosažitelnou použitím minimálního počtu proměnných, které zaručí nejlepší výkon a prediktivní přesnost.