Valore prognostico dell'analisi spettrale della fibrillazione ventricolare nella morte cardiaca improvvisa (AWAKE)

Progetto di prova:

Lo studio AWAKE è uno studio sperimentale, multicentrico, osservazionale attualmente in corso in 4 centri in Spagna (Hospital Clínico San Carlos, Hospital Universitario La Paz, Hospital General Universitario de Ciudad Real e Hospital Universitario Gregorio Marañón) e aperto a più partecipanti ospedali. Parteciperanno allo studio solo gli ospedali di assistenza terziaria con una vasta esperienza nella gestione della SCD e nelle cure post-rianimazione. Tutti devono avere disponibilità in loco 24 ore su 24, 7 giorni su 7 per l'intervento coronarico percutaneo e unità di terapia intensiva con personale di cardiologi e/o specialisti in terapia intensiva. Questo reclutamento selettivo del centro è supportato da dati recenti che suggeriscono che l'ammissione diretta ai centri cardiaci invasivi è associata a una minore mortalità nei pazienti con arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA).

I pazienti consecutivi ricoverati in ospedale dopo un arresto cardiaco esterno o intraospedaliero dovuto a FV verranno registrati e sottoposti a screening per la potenziale inclusione nello studio. I pazienti saranno classificati in uno dei due gruppi:

1. Gruppo di studio: sopravvissuti in coma (GCS ≤8) dopo RoSC e, in cui la prognosi neurologica è sconosciuta al momento del ricovero. Questo gruppo è diviso in una coorte prospettica (nuovi ricoveri) e una retrospettiva, in cui i casi saranno ottenuti dai database esistenti nei centri partecipanti.
2. Gruppo di controllo: pazienti coscienti (GCS=15) e il cui stato neurologico è noto e buono al momento del ricovero. Questo sarà il gruppo di controllo per il modello predittivo basato sullo spettro, stabilendo il gold standard per la previsione di FNP.

Etica:

Il protocollo di studio è stato approvato dal comitato etico dell'Hospital Clínico San Carlos, che è conforme alla Dichiarazione di Helsinki. Ad ogni paziente verrà richiesto di firmare il consenso informato prima dell'inclusione nello studio. Se le condizioni del paziente rendono impossibile l'ottenimento di un consenso informato firmato, sarà richiesto ai parenti più stretti. Ai potenziali pazienti verrà richiesto di firmare il consenso informato durante il ricovero in ospedale, mentre i pazienti/parenti retrospettivi firmeranno il consenso informato al momento del contatto di follow-up. Il ricercatore principale presso ciascun centro partecipante sarà responsabile dell'ottenimento e dell'archiviazione in loco secondo la legge spagnola vigente.

Le decisioni di sospendere il supporto vitale avanzato saranno guidate dal medico responsabile e discusse con i rappresentanti secondo gli standard istituzionali, senza alcun intervento da parte del team investigativo.

I pazienti idonei dovranno soddisfare tutti i criteri di inclusione. Verranno applicati anche i criteri di esclusione.

Gestione della temperatura nei sopravvissuti in coma dopo arresto cardiaco dovuto a fibrillazione ventricolare:

I pazienti inclusi nel gruppo di studio devono essere stati sottoposti a lieve ipotermia terapeutica (temperatura target da 32 a 34ºC) o normotermia controllata (temperatura target 36ºC) per almeno 24 ore secondo il protocollo dell'istituto, purché in accordo con i requisiti attuali. L'uso di routine del raffreddamento preospedaliero o intraospedaliero durante la rianimazione cardiopolmonare con infusione rapida di grandi volumi di liquidi freddi per via endovenosa è sconsigliato, a causa della mancanza di prove per migliorare l'esito neurologico o la mortalità. Strategie di riscaldamento (ad es. riscaldamento passivo o attivo) sono aperti a seconda degli standard istituzionali. La sedazione, la paralisi da farmaci durante la ventilazione meccanica, l'uso di farmaci cardiovascolari, dispositivi di supporto o qualsiasi altra terapia intensiva è lasciata ai criteri dei medici curanti.

Raccolta dati e analisi spettrale dei tracciati VF:

Tutti i dati, sia della coorte prospettica che retrospettiva, verranno inseriti in un modulo elettronico di segnalazione dei casi (eCRF) dai singoli investigatori in ciascun centro. Le variabili demografiche e cliniche saranno ottenute da tutte le cartelle cliniche disponibili e, se possibile, mediante colloquio di persona. Le variabili cliniche e i biomarcatori come l'enolasi specifica del neurone (valore più alto registrato), l'elettroencefalogramma, i potenziali evocati somatosensoriali (componente N20 con stimolazione del nervo mediano) e l'imaging cerebrale, sono incoraggianti per essere raccolti nella coorte prospettica, se disponibili. Le registrazioni VF precedenti al primo shock DC verranno scansionate utilizzando scanner desktop commerciali (600 punti per pollice) e caricate nell'eCRF. La coerenza e la qualità dei dati saranno monitorate settimanalmente da uno dei ricercatori (M.M.B).

I tracciati ECG memorizzati in un formato digitale codificato verranno elaborati come riportato altrove. In breve, la digitalizzazione verrà eseguita utilizzando un approccio semi-automatico supervisionato basato sulla selezione della regione di interesse, soglia dell'istogramma e trasformazioni di intensità. Segmenti lunghi fino a 5 s vengono estratti dopo la segmentazione e la codifica del segnale da tracciati VF privi di artefatti. I segnali sono filtrati passa-banda tra 1,5 e 40 Hz. Due investigatori indipendenti ispezioneranno visivamente la qualità dell'estrazione (J.G.Q e M.M.B). La densità spettrale di potenza media sarà ottenuta a ciascuna frequenza utilizzando il metodo Welch non parametrico per l'utilizzo della trasformata veloce di Fourier e normalizzata alla potenza di picco nella banda 1,5-10 Hz per ciascun paziente. Frequenza dominante (DF), la potenza relativa tra le bande di alta e bassa frequenza (cut-off: 3,9 Hz) (HL-PSDR) e il numero relativo di picchi spettrali al di sopra e al di sotto della soglia di 3,9 Hz con potenza superiore al 40% della frequenza con la potenza più alta (rHL-pKR), insieme al numero di shock DC prima del ROSC, saranno le variabili utilizzate per ottenere un punteggio di rischio derivato dal modello per la previsione dell'esito. Gli investigatori all'oscuro dell'esito clinico eseguiranno tutte le analisi, l'estrazione e la quantificazione dei dati utilizzando script personalizzati del software MATLAB (V. 2016b, I matematici). I risultati di tale analisi non saranno divulgati ai medici curanti e ai ricercatori del sito, per non interferire con le cure standard, il processo decisionale e la valutazione dei risultati.

Valutazione del risultato:

L'esito clinico primario sarà FNP durante il ricovero. Tutti i pazienti saranno classificati utilizzando la classificazione dei risultati delle categorie di prestazioni cerebrali di Pittsburgh (CPC) della lesione cerebrale, secondo gli attuali standard di cura per la valutazione della SCD. I pazienti saranno considerati affetti da FNP se ottengono un punteggio di 1 o 2 nella scala CPC (rispettivamente buone prestazioni e disabilità moderata). I CPC 3, 4 e 5 (grave disabilità, stato vegetativo e morte cerebrale, rispettivamente) saranno considerati non FNP. Nella coorte prospettica, l'esito neurologico sarà determinato anche utilizzando il mini-esame dello stato mentale (MMSE). Il valore soglia in MMSE per la normale funzione cognitiva è 24/30, che verrà utilizzato come valutazione neurologica complementare.

Nella coorte prospettica, l'esito neurologico sarà stabilito prima della dimissione dall'ospedale. Nella coorte retrospettiva, la valutazione verrà effettuata utilizzando cartelle cliniche e interviste di persona con il paziente o i parenti. Durante il follow-up, l'esito neurologico sarà valutato in modo prospettico mediante colloquio di persona in tutti i sopravvissuti. I pazienti all'interno della potenziale coorte saranno valutati 6 mesi dopo il ricovero. Nella coorte retrospettiva, il follow-up avverrà al momento dell'arruolamento del paziente o del contatto con i parenti del paziente, in caso di decesso.

Gli esiti clinici secondari saranno la sopravvivenza alla dimissione dall'ospedale, il FNP e la sopravvivenza al follow-up. Il gruppo di controllo verrà utilizzato per testare il modello predittivo contro una coorte di pazienti con FNP noto, in cui il modello dovrebbe anche predire correttamente FNP.

Dimensione del campione e sequenza temporale dello studio:

La dimensione del campione è stata stimata utilizzando le prestazioni diagnostiche ottenute dallo studio cardine. Il modello a quattro variabili basato sullo spettro che utilizza DF, HL-PkR, HL-PSDR e il numero di shock erogati prima del ROSC, ha mostrato una sensibilità diagnostica di 0,94. Cercando un intervallo di confidenza del 95% e una precisione del 5%, e supponendo che il 61% dei pazienti mostrerà FNP secondo la nostra ricerca precedente, devono essere inclusi un totale di 143 individui (sia coorti prospettiche che retrospettive) adatti per l'analisi.

Si stima che ciascuno dei suddetti centri riceva circa 60 SCD all'anno, ma solo circa un quarto di essi soddisferà i criteri di inclusione, vale a dire FV come primo ritmo documentato e disponibilità di tracciato ECG. Considerando l'inclusione di altri 2 centri (attualmente in fase di valutazione del protocollo), l'incidenza di nuovi casi annuali per ospedale e casi retrospettivi degli anni precedenti, la dimensione del campione sarà raggiunta in un arco di tempo di 30 mesi. Quest'ultimo include il periodo di follow-up per l'ultimo gruppo di pazienti che saranno arruolati nello studio. Al momento della stesura di questo manoscritto, il centro di partenza (Hospital Clínico San Carlos) ha già valutato 60 pazienti, di cui 21 hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono arruolati nello studio.

Analisi statistica:

I pazienti del gruppo di studio (prospettico e retrospettivo) saranno classificati in base al punteggio di rischio ottenuto dal modello spettrale multivariato. Più specificamente, i pazienti saranno classificati all'interno di quattro sottoinsiemi per FNP come segue: probabilità molto alta e alta di FNP (previsto FNP), bassa e molto bassa probabilità di FNP (previsto non FNP). La categorizzazione derivata dal modello sarà confrontata con i risultati clinici per valutare la sensibilità, la specificità e l'accuratezza del modello durante il ricovero e il follow-up.

Al fine di valutare la rilevanza clinica del modello basato sullo spettro, i ricercatori confronteranno le sue prestazioni e l'accuratezza complessiva con un modello costruito utilizzando le variabili più associate e clinicamente rilevanti (ad es. valore più alto registrato di enolasi neurone-specifica, potenziali evocati somatosensoriali) all'esito primario. Per sviluppare un modello predittivo basato sulla clinica, ciascuna delle variabili cliniche sarà sottoposta ad analisi univariata per valutare la sua associazione con la FNP in ospedale.

La normale distribuzione delle variabili sarà valutata con il test di Shapiro-Wilk. La significatività statistica sarà valutata mediante il test t di Student parametrico o il test non parametrico di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Se necessario, gli investigatori utilizzeranno la correzione di Bonferroni per confronti multipli. Le variabili categoriche ei confronti percentili saranno eseguiti utilizzando un test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Il p <0,05 a due code sarà considerato statisticamente significativo. Le variabili con differenze statisticamente significative e le variabili clinicamente rilevanti saranno regredite rispetto all'FNP ospedaliero utilizzando un approccio di regressione logistica multivariata graduale all'indietro. Il modello su base clinica sarà sviluppato per prevedere la FNP con la massima sensibilità e specificità ottenibili utilizzando il numero minimo di variabili che garantisce le migliori prestazioni e accuratezza predittiva.