Zkouška validace a obnovy imunitní dysfunkce u těžkých infekcí a sepse (PROVIDE)

Sepse je život ohrožující orgánová dysfunkce, která je důsledkem dysregulované reakce hostitele na infekci. Hromadné poznatky naznačují, že tato dysregulovaná reakce hostitele má široké spektrum, kde někteří pacienti leží ve dvou extrémech tohoto spektra, zatímco většina pacientů leží mezi nimi. První extrém zahrnuje pacienty, u kterých převládá hyperzánětlivá reakce až po infekční inzult. Na druhém extrému leží pacienti, kteří nemají žádnou hyperzánětlivou odpověď; místo toho u těchto pacientů dominuje vyčerpaná imunitní odpověď na infekční stimul. Zbývající pacienti mají rysy hyper- i hypo-zánětlivé odpovědi.

Randomizované klinické studie (RCT), které zkoumaly účinky imunoterapie u sepse, nedokázaly prokázat příznivé účinky pro pacienty. Důvodů je více, ale jedním z nejdůležitějších je současná představa, že sepse je komplexní porucha s heterogenitou, pokud jde o charakteristiky pacienta. Je tedy nutné zkoušet a hledat způsoby personalizace imunomodulační léčby sepse. Ve zde navrhované klinické studii budou zkoumány dva personalizované přístupy.

Asi před 25 lety byla vysoká očekávání ohledně blokády interleukinu (IL)-1 při sepsi za použití antagonisty lidského rekombinantního IL-1 receptoru, anakinry. Očekávání byla založena na pokusech na zvířatech a také na pozitivních výsledcích v jednocentrické klinické studii. Ve velké mezinárodní studii však anakinra neprokázala přínos oproti placebu. Z této studie, do které bylo zařazeno 906 pacientů, přesto jasně vyplynulo, že intravenózní anakinra je velmi bezpečný lék: u těchto kriticky nemocných pacientů nedošlo ani k nadměrné úmrtnosti, ani ke zvýšené náchylnosti k sekundárním infekcím. V post-hoc analýze této studie publikované v roce 2016 bylo prokázáno, že podskupina 34 pacientů vykazovala klinický obraz kompatibilní se syndromem aktivace makrofágů. Vzhledem k tomu, že kostní dřeň nebyla u těchto pacientů provedena, vědci raději nazývali tento syndrom podobný aktivaci makrofágů (MALS). MALS je obávaná komplikace s úmrtností v řádu 70 %. Post-hoc analýza ukázala, že pacienti užívající anakinru měli 30% významný přínos pro přežití ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo. Z těchto údajů lze usoudit, že je důležité rozpoznat pacienty s touto komplikací sepse a že anakinra může být prospěšným lékem.

Průzkum databáze pacientů se sepsí v Hellenic Sepsis Study Group odhalil, že 5 % pacientů se septickým šokem trpělo MALS. V této studii bylo zjištěno, že MAS lze snadno a spolehlivě diagnostikovat měřením feritinu v krvi. Mezní hodnota 4,420 ng/ml měla specificitu více než 97 %.

Dalším důležitým klinickým jevem u sepse je, že se pacienti mohou dostat do fáze imunoparalýzy. V této situaci imunitní buňky neprodukují žádné další prozánětlivé cytokiny a přecházejí na produkci protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10; ztrácejí také důležité funkční markery, jako je HLA-DR. Pacienti s imunoparalýzou mají 50% riziko úmrtí v následujících 28 dnech. Z preklinických studií az modelu expozice endotoxinem u lidských dobrovolníků existují důkazy, že imunoparalýza je alespoň do určité míry reverzibilní. Nejlepším kandidátem na toto léčivo by byl interferon gama (IFNy). Imunosuprese nastolená u zdravých dobrovolníků po experimentální endotoxémii byla zvrácena po podání rekombinantního lidského interferonu-gama (rhIFNy). rhIFNy byl také zkoumán pro tento účel u devíti pacientů v septickém šoku v malé otevřené a nerandomizované klinické studii; bylo dosaženo reverze imunoparalýzy. Rozsáhlé zkušenosti s IFNy ukazují, že jde o bezpečný lék, jehož hlavním vedlejším účinkem je horečka a syndrom podobný chřipce, který lze zmírnit premedikací inhibitorem prostaglandinu, jako je paracetamol. U pacientů s autoimunitními onemocněními, jako je systémový lupus erythematodes (SLE) a roztroušená skleróza, byly popsány vzplanutí onemocnění vyvolaného IFNy. Takže tato onemocnění jsou kontraindikací léku.

Účelem této studie je prozkoumat v randomizované, placebem kontrolované klinické studii s dvojitým dummy designem u pacientů se septickým šokem, zda je personalizovaná imunoterapie zaměřená buď proti MALS nebo proti imunoparalýze schopna změnit perspektivu těchto kriticky nemocných pacientů.

MALS je považován za přímější život ohrožující projev sepse než imunoparalýza. Z tohoto důvodu budou všichni pacienti randomizováni s průkazem MALS pro anakinru nebo placebo, bez ohledu na stav imunity měřený pozitivitou HLA-DR.

Cílem studie je provést jednu RCT personalizované imunoterapie u sepse zaměřené na pacienty, kteří leží buď na převážně hyperzánětlivém rameni, nebo na převážně hypozánětlivém rameni spektra hostitelské odpovědi. Tito pacienti budou vybráni pomocí panelu biomarkerů a laboratorních nálezů a budou zařazeni k léčbě placebem nebo imunoterapií podle jejich potřeb.