Una prova di convalida e ripristino della disfunzione immunitaria nelle infezioni gravi e nella sepsi (PROVIDE)

La sepsi è una disfunzione d'organo pericolosa per la vita che deriva dalla risposta disregolata dell'ospite a un'infezione. La conoscenza accumulata suggerisce che questa risposta dell'ospite disregolata ha un ampio spettro in cui alcuni pazienti si trovano ai due estremi di questo spettro mentre la maggior parte dei pazienti si trova nel mezzo. Il primo estremo comprende i pazienti che sono dominati da una risposta iperinfiammatoria a un insulto infettivo. All'altro estremo si trovano i pazienti che non hanno alcuna risposta iperinfiammatoria; invece questi pazienti sono dominati da una risposta immunitaria esaurita a uno stimolo infettivo. I restanti pazienti hanno caratteristiche di risposte sia iper- che ipo-infiammatorie.

Gli studi clinici randomizzati (RCT) che hanno studiato gli effetti dell'immunoterapia nella sepsi non sono riusciti a stabilire effetti benefici per i pazienti. Le ragioni di ciò sono molteplici, ma una delle più importanti è l'idea corrente che la sepsi sia un disturbo complesso con eterogeneità per quanto riguarda le caratteristiche del paziente. Pertanto, è necessario cercare di trovare modi per personalizzare il trattamento immunomodulatore della sepsi. Nella sperimentazione clinica qui proposta, saranno studiati due approcci personalizzati.

Circa 25 anni fa, c'erano grandi aspettative per il blocco dell'interleuchina (IL)-1 nella sepsi utilizzando l'antagonista del recettore IL-1 ricombinante umano, anakinra. Le aspettative si basavano su esperimenti sugli animali e sui risultati positivi di uno studio clinico condotto in un unico centro. Tuttavia, in un ampio studio internazionale, anakinra non ha mostrato benefici rispetto al placebo. Tuttavia, da questo studio, che ha arruolato 906 pazienti, è emerso chiaramente che l'anakinra per via endovenosa era un farmaco molto sicuro: non vi era né un eccesso di mortalità in questi pazienti in condizioni critiche, né una maggiore suscettibilità alle infezioni secondarie. In un'analisi post-hoc di questo studio pubblicato nel 2016, è stato dimostrato che un sottogruppo di 34 pazienti mostrava un quadro clinico compatibile con la sindrome da attivazione dei macrofagi. Poiché il midollo osseo non è stato eseguito in questi pazienti, i ricercatori preferiscono chiamare questa attivazione dei macrofagi come sindrome (MALS). Il MALS è una temuta complicanza con un tasso di mortalità dell'ordine del 70%. L'analisi post-hoc ha mostrato che i pazienti trattati con anakinra avevano un vantaggio di sopravvivenza significativo del 30% rispetto a quelli trattati con placebo. Da questi dati si può concludere che è importante riconoscere i pazienti con questa complicanza della sepsi e che l'anakinra potrebbe essere un farmaco benefico.

Un'indagine del database dei pazienti con sepsi nell'Hellenic Sepsis Study Group ha rivelato che il 5% dei pazienti con shock settico soffriva di MALS. In questo studio è stato riscontrato che la MAS può essere diagnosticata in modo semplice e affidabile misurando la ferritina nel sangue. Un cut off di 4.420 ng/ml aveva una specificità superiore al 97%.

Un altro importante fenomeno clinico nella sepsi è che i pazienti possono incorrere in una fase di immunoparalisi. In questa situazione, le cellule immunitarie non producono più citochine proinfiammatorie e passano alla produzione di citochine antinfiammatorie come IL-10; perdono anche importanti marcatori funzionali come HLA-DR. I pazienti con immunoparalisi hanno un rischio del 50% di morire nei successivi 28 giorni. Esistono prove da studi preclinici e dal modello di sfida dell'endotossina nei volontari umani che l'immunoparalisi è reversibile almeno in una certa misura. Il miglior farmaco candidato per questo sarebbe l'interferone gamma (IFNγ). L'immunosoppressione stabilita in volontari sani dopo endotossiemia sperimentale è stata annullata dopo la somministrazione di interferone gamma umano ricombinante (rhIFNγ). Anche il rhIFNγ è stato studiato a questo scopo in nove pazienti con shock settico in un piccolo studio clinico in aperto e non randomizzato; è stata raggiunta l'inversione dell'immunoparalisi. La vasta esperienza con l'IFNγ insegna che è un farmaco sicuro, il principale effetto collaterale è la febbre e la sindrome simil-influenzale, che può essere mitigata dalla premedicazione con un inibitore delle prostaglandine come il paracetamolo. In pazienti con malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sclerosi multipla sono state descritte riacutizzazioni della malattia indotta da IFNγ. Quindi queste malattie sono controindicazioni per il farmaco.

Lo scopo di questo studio è indagare in uno studio clinico randomizzato controllato con placebo con un disegno double-dummy in pazienti con shock settico, se l'immunoterapia personalizzata diretta contro il MALS o l'immunoparalisi sia in grado di cambiare la prospettiva per questi pazienti critici.

Il MALS è considerato una manifestazione di sepsi più diretta e pericolosa per la vita rispetto all'immunoparalisi. Per questo motivo tutti i pazienti saranno randomizzati con evidenza di MALS per anakinra o placebo, indipendentemente dallo stato di immunità misurato dalla positività HLA-DR.

Lo scopo dello studio è condurre un RCT di immunoterapia personalizzata nella sepsi mirata a pazienti che si trovano sul braccio prevalentemente iper-infiammatorio o sul braccio prevalentemente ipo-infiammatorio dello spettro della risposta dell'ospite. Questi pazienti saranno selezionati mediante l'uso di un pannello di biomarcatori e risultati di laboratorio e saranno assegnati al trattamento con placebo o immunoterapia in base alle loro esigenze.