Akalabrutinib s obinutuzumabem nebo bez něj při léčbě pacientů s časnou fází chronické lymfocytární leukémie nebo malých lymfocytárních lymfomů

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza:

  • Biopticky prokázaný malý lymfocytární lymfom (SLL) , popř

  • Diagnóza chronické lymfocytární leukémie (CLL) s klonální populací B-buněk v periferní krvi s imunofenotypizací konzistentní s CLL takto:

    • Populace lymfocytů sdílí jak B-buněčné antigeny (CD19, CD20 [typicky slabá exprese] nebo CD23), tak i CD5 v nepřítomnosti jiných pan-T-buněčných markerů (CD3, CD2 atd.)
    • Klonalita doložená expresí lehkého řetězce kappa nebo lambda (typicky slabá exprese imunoglobulinu) nebo jinou genetickou metodou (např. analýza IGHV)
    • Před diagnostikou CLL nebo SLL je nutné vyloučit lymfom z plášťových buněk prokázáním negativní fluorescenční in situ hybridizační analýzy (FISH) na t(11;14)(IgH/CCND1).

• Pacienti musí být dříve neléčení

  • Poznámka: Předchozí chemoterapie nebo léčba založená na monoklonálních protilátkách pro léčbu CLL nebo SLL bude považována za předchozí léčbu; Nutraceutická léčba bez prokázaného přínosu u CLL (jako je epigalokatechin galát nebo EGCG, který se nachází v zeleném čaji nebo jiných bylinných léčbách nebo doplňkových vitamínech) nebude považována za „předchozí léčbu“; předchozí léčba kortikosteroidy pro jinou indikaci než CLL/SLL nebude považována za „předchozí léčbu“

• Všichni pacienti podstoupí testování na prognostické faktory podle CLL-IPI (testy získané =< 730 dní před registrací)

  • Poznámka: Pokud jsou výsledky pro některý z prognostických faktorů zahrnutých do CLL-IPI neznámé, včetně toho, že výsledky stavu mutace IGVH nejsou k dispozici kvůli neúspěšnému laboratornímu testu, pacient není způsobilý.
  • Poznámka: Při určování CLL-IPI použijte nejnovější výsledky testu, pokud je k dispozici více než jeden výsledek
  • Poznámka: Pacienti s rizikovou kategorií CLL-IPI vysokého rizika nebo velmi vysokého rizika (celkové skóre 4–10) budou randomizováni do ramene A nebo B
  • Poznámka: Pacienti s rizikovou kategorií CLL-IPI s nízkým nebo středním rizikem (celkové skóre 0-3) budou registrováni do ramene C
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Poskytněte písemný informovaný souhlas
• Ochota poskytnout vzorky krve a slin pro účely korelativního výzkumu
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Pouze pro vysoce rizikové a velmi vysoké riziko CLL-IPI (skupiny A a B): Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (získáno =< 30 dní před randomizací)
• Pouze pro CLL-IPI s vysokým rizikem a velmi vysokým rizikem (rameno A a B): Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (získáno =< 30 dní před randomizací)
• Pouze pro CLL-IPI s vysokým rizikem a velmi vysokým rizikem (skupina A a B): Hemoglobin >= 11,0 g/dl (získáno =< 30 dní před randomizací)
• Pouze pro CLL-IPI s vysokým rizikem a velmi vysokým rizikem (rameno A a B): Aspartátaminotransferáza (aspartáttransamináza [AST]) =< 3 x horní hranice normálu (ULN) (získáno =< 30 dní před randomizací)
• Pouze pro CLL-IPI s vysokým rizikem a velmi vysokým rizikem (rameno A a B): Kreatinin = < 1,5 X ULN (získáno = < 30 dní před randomizací)
• Pouze pro CLL-IPI s vysokým rizikem a velmi vysokým rizikem (rameno A a B): Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) (nebo celkový bilirubin =< 3,0 x ULN s přímým bilirubinem =< 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem (získáno = < 30 dní před randomizací)
• Pouze pro CLL-IPI s vysokým rizikem a velmi vysokým rizikem (rameno A a B): Protrombinový čas (PT), mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) = < 1,5 násobek ULN NEBO pokud pacient dostává antikoagulační léčbu a PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití koagulantů (získáno = < 30 dní před randomizací)
• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku
• Poskytne vzorek aspirátu kostní dřeně pro účely korelačního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Datum diagnózy CLL/SLL >= 24 měsíců před registrací
• Předchozí expozice ibrutinibu nebo inhibitoru BCR (např. inhibitory Btk nebo PI3 kinázy nebo Syk) nebo inhibitory BCL-2 (např. venetoklax)
• Známý lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo leukémie

• Pacienti s některou z následujících indikací pro chemoterapii:

  • Důkaz progresivního selhání kostní dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršováním anémie (=< 11 g/dl) a/nebo trombocytopenie (=< 100 x 10^9/l), která není způsobena autoimunitním onemocněním
  • Symptomatická nebo progresivní lymfadenopatie, splenomegalie nebo hepatomegalie

  • Jeden nebo více z následujících příznaků souvisejících s onemocněním:

    • Úbytek hmotnosti >= 10 % za posledních 6 měsíců
    • Extrémní únava připisovaná CLL
    • Horečky >= 100,4 stupňů Fahrenheita (F) po dobu 2 týdnů bez známek infekce
    • Smáčení nočního pocení bez známek infekce
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu; POZNÁMKA: Do této studie jsou způsobilí pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Jiná aktivní malignita =< 2 roky před registrací; VÝJIMKY: Nemelanotická rakovina kůže, karcinom děložního čípku in situ nebo rakovina prostaty v časném stadiu
• Infarkt myokardu v anamnéze =< 6 měsíců před registrací nebo městnavé srdeční selhání vyžadující použití pokračující udržovací léčby pro život ohrožující komorové arytmie

• Pouze pro vysoce rizikové a velmi vysoké riziko CLL-IPI (rameno A a B):

  • Kterákoli z následujících možností:

    • Těhotné osoby
    • Ošetřující osoby
    • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci

  • Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C

    • POZNÁMKA: Subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě B, které jsou negativní na povrchový antigen nebo které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít před randomizací negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR); ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, a ti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni
  • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před randomizací
  • Krvácející diatéza v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba)
  • Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky studovaného léku a během studie
  • Vyžaduje léčbu silným induktorem CYP3A
  • Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol)
  • Přítomnost gastrointestinálního vředu diagnostikovaného endoskopií do 3 měsíců před screeningem
  • Anamnéza potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
  • Obdrželi očkování živou vakcínou =< 28 dní před randomizací