Vliv triheptanoinu na oxidaci mastných kyselin a toleranci cvičení u pacientů s glykogenózou

POZADÍ:

Neuromuskulární onemocnění postihuje v západních zemích více než 5 % populace. Mezi vzácnější neuromuskulární poruchy patří pacienti s metabolickými myopatiemi, což jsou dědičné poruchy způsobené enzymatickými poruchami intermediárního metabolismu. Poruchy jsou obecně rozděleny do dvou hlavních skupin, které ovlivňují buď metabolismus sacharidů (glykogenóza) nebo metabolismus lipidů. Pacienti trpí opakujícími se epizodami intolerance zátěže, bolesti svalů a svalových kontraktur/ztuhlosti a v těžkých případech rhabdomyolýzy (rozpad vláken kosterního svalstva) a myoglobinurie. Rozpoznání metabolického bloku u metabolických myopatií odstartovalo vývoj nových terapeutických možností. Enzymová substituční terapie s rekombinantní lysozomální kyselou alfa-glukosidázou (rGAA) způsobila revoluci v léčbě Pompeho choroby s časným nástupem, glykogenu (GSD) II.(1-3) Doplňky riboflavinu, karnitinu a sacharózy jsou slibné u pacientů s vícenásobným nedostatkem acyl-koenzymu A (CoA) dehydrogenázy (4), primárním nedostatkem karnitinu (5-7) a McArdleovou chorobou (8). U mnoha z nich se však léčba glykogenózy primárně opírá o vyloučení vyvolávajících faktorů a doplňky stravy, které obcházejí metabolický blok.(9) Pouze několik z používaných doplňků je ověřeno a k definování účinných léčebných postupů jsou zapotřebí další studie.

Slibným produktem pro léčbu glykogenózy je Triheptanoin. Triheptanoin poskytuje pacientům středně dlouhé mastné kyseliny s lichým řetězcem, které jsou metabolizovány na ketony, které nahrazují deficitní meziprodukty v cyklu trikaboxylové kyseliny (TCA), čímž podporují produkci glukózy prostřednictvím glukoneogeneze, což má za následek nižší obrat glykogenu.(10) Triheptanoin byl primárně používán u poruch metabolismu lipidů, kde prokázal výrazné zlepšení srdečních a svalových symptomů u tří dětí s deficitem VLCAD a u sedmi pacientů s deficitem karnitin palmitoyltransferázy (CPT) II po suplementaci triheptanoinu v potravě.(10,11)

Metabolické studie u pacientů s glykogenózou McArdleovou chorobou a deficitem Debrancher ukázaly, že tyto poruchy jsou spojeny s energetickým deficitem způsobeným sníženou oxidací sacharidů v kosterním svalstvu a kompenzačním zvýšením oxidace mastných kyselin. Navzdory zvyšující se dostupnosti volných mastných kyselin (FFA) během cvičení se oxidace mastných kyselin (FAO) dále nezvyšuje, i když je energetický deficit zachován.(12,13).

McArdleova choroba je jednou z největších a nejvíce prozkoumaných skupin svalové glykogenózy způsobené mutacemi v genu pro myofosforylázu (PYGM) na chromozomu 11, který kóduje svalovou glykogenfosforylázu.(14). Je známo, že meziprodukty cyklu TCA jsou nízké během cvičení u pacientů s McArdleovou chorobou a pravděpodobně narušená FAO souvisí se zpomalením cyklu TCA omezeným přísunem z glykolýzy.(15) Triheptanoin může s největší pravděpodobností napravit podezření na nedostatek anaplerotických meziproduktů, aby vyvolal TCA-cyklus také u pacientů s glykogenózou, a studie probíhají u pacientů s McArdleovou chorobou v naší výzkumné jednotce Copenhagen Neuromuscular Center. Clinical-Trials.gov Identifikátor: NCT02432768.

Jiné glykogenózy, jako je deficit Debrancher, deficit fosfofruktokinázy a deficit glykogeninu 1, všechny zapojené do glykogenolýzy nebo glukoneogeneze, mohou mít prospěch z léčby triheptanoinem.

Glycogen storage disease III (GSD III), také známý jako Debrancher deficit nebo Cori-Forbesova nemoc, je způsoben nedostatečnou aktivitou enzymu odstraňujícího glykogen (GDE) v důsledku mutací v genu AGL na chromozomu 1p21. (16) V tomto genu bylo identifikováno více než 20 různých choroboplodných mutací.(17) Pro úplnou hydrolýzu glykogenu je nutný odvětvovací enzym a GSD III je spojen s akumulací abnormálního glykogenu s krátkými vnějšími řetězci.(18) Jsou popsány čtyři podtypy:

1. Typ IIIa (nejběžnější), který ovlivňuje enzymy v játrech a kosterním a srdečním svalu.
2. Typ IIIb (asi 15 % pacientů) zahrnuje pouze jaterní enzym.
3. Typ IIIc (vzácné) se selektivní ztrátou pouze jedné ze dvou aktivit GDE ovlivňujících sval.
4. Typ IIId (vzácné) se ztrátou transferázy postihující sval a játra (19) Dominantními rysy v kojeneckém a dětském věku jsou hepatomegalie, hypoglykémie, hyperlipidémie a zpomalení růstu.(16). Svalová slabost (myopatie) a chřadnutí typicky přítomné ve třetí dekádě. Slabost může být proximální i distální. Elektromyografie (EMG) a svalová histologie prokáže myopatické změny a velká depozita glykogenu ve svalu.(20) Léčba je symptomatická. GSD III je spojena s fixní slabostí kosterního svalstva a někteří pacienti mají dynamické symptomy související se cvičením, pravděpodobně způsobené sníženou oxidací sacharidů v kosterním svalstvu a kompenzačním zvýšením oxidace mastných kyselin.(13,21). Deficit fosfofruktokinázy (GSD VII) je další glykogenózou zděděnou autozomálně recesivním způsobem způsobující defekt enzymu glykolýzy omezujícího rychlost, fosfofruktokinázy (PFK).(22) Defekt má za následek úplný blok svalové glykolýzy a glykogenolýzy. Klinickými projevy jsou intolerance zátěže, myopatie a svalové kontraktury, které mohou vést k myoglobinurii. Nesnášenlivost cvičení je způsobena silně omezeným oxidativním metabolismem. Zvýšení hladiny glukózy v krvi ve skutečnosti sníží toleranci zátěže u GSD VII na rozdíl od GSD IIIa, kde má zvyšující se účinek. Subjekty GSD VII proto závisí na dostupnosti paliv přenášených krví, jako jsou volné mastné kyseliny a ketony pozorované během půstu. (23) Deficit glykogeninu-1 (GYG1) (GSD XV) (OMIM #613507) je vrozená chyba syntézy glykogenu způsobená mutacemi v genu GYG1. GYG1 funguje jako počáteční stavební blok v biosyntéze glykogenu v kosterním svalstvu. Jedná se o glykosyl-transferázu, která využívá UDP-glukózu jako substrát pro autoglykosylaci, tvořící oligosacharid procesem UDP-alfa-D-glukóza + glykogenin -> UDP + alfa-D-glukosylglykogenin.(24) Deficit GYG1 se dědí autozomálně recesivně a je nejnověji objevenou svalovou glykogenózou.

Většina pacientů přichází s pomalu progredující myopatií v dospělosti s proměnlivým klinickým obrazem.(25) Někteří dospělí pacienti také uvádějí intoleranci cvičení.(26-28) Metabolické studie ukazují, že pacienti s nedostatkem GYG1 mají nejen abnormální tvorbu glykogenu, ale mají také narušenou svalovou glykogenolýzu, jak naznačuje zhoršená produkce laktátu během cvičení a zlepšená tolerance cvičení pomocí infuze glukózy; výsledky jsou přijímány k publikaci v neurologii.

V současné době je v Dánsku znám pouze 1 pacient s deficitem Debrancher, žádný pacient s deficitem PFK a dva pacienti s deficitem GYG1. Proto bude cílem studie zahrnout pacienty ze zahraničí. Pacienti poletí na studie do Kodaně, jak to již vědci mnohokrát učinili.(12,29-31)

Na základě pozorování od Roe et al. a Mochel a kol. první účinky Triheptanoinu se dostaví do 48 hodin po léčbě. Dále, na základě těchto pozorování bude období léčby sestávat z týdne eskalace dávkování, aby se zabránilo potenciálním gastrointestinálním vedlejším účinkům.(10,11,32-34). Vyšetřovatelé proto předpokládají, že 14denní léčba triheptanoinovým olejem zlepší toleranci cvičení, indikovanou srdeční frekvencí a oxidací mastných kyselin během cyklistického cvičení v ustáleném stavu pomocí nepřímé kalorimetrie a techniky stabilních izotopů u pacientů s deficitem glykogenózy, deficitem PFK a Nedostatek GYG1.

VYŠETŘOVACÍ PRODUKT:

UX007 (Triheptanoin) je uměle vyrobený olej z triglyceridu tří 7-uhlíkových řetězců mastných kyselin (heptanoát), který lze použít při léčbě pacientů s několika typy vrozených poruch metabolismu spojených s poruchou funkce TCA.( 10,11,32-34)(Viz Brožura pro vyšetřovatele). UX007 (Triheptanoin) je kapalina, určená k PO podání. UX007 je bezbarvý až žlutý olej dodávaný v 1 l kulatých jantarově zbarvených skleněných lahvičkách. UX007 je vyroben, zabalen a označen v souladu s předpisy správného výrobního postupu (GMP).

Procesy, které doplňují zásoby meziproduktů TCA, se nazývají anapleróza. Metabolismus uhlíkatých mastných kyselin s lichým číslem, jako je triheptanoin, poskytuje anaplerotické substráty prostřednictvím produkce ketolátek v játrech a beta-oxidací v periferních tkáních, které tvoří propionyl- a acetyl-CoA, které oba vstupují do cyklu TCA.(32-35). Účinek příjmu UX007 bude porovnán s příjmem placeba. Placebo se bude skládat ze světlicového oleje a bude odpovídat vzhledu UX007, který se podává perorálně stejným způsobem jako UX007.