ÚČINNOST A BEZPEČNOST STRATEGIE ZJEDNODUŠENÍ ZALOŽENÉ NA DOLUTEGRAVIRU A DARUNAVIRU/KOBICISTATU VS OPTIMALIZOVANÁ LÉČBA PACIENTŮ S POTLAČENÝM ZPŮSOBEM INFIKOVANÝCH virem HIV-1, KTEŘÍ NOSÍ ARCHIVOVANÉ MUTACE MULTIDRÉROVÉ RESISTENCE

Dostupnost antiretrovirové terapie (ART) vedla ke snížení morbidity a mortality u pacientů s chronickou HIV infekcí. ART však není bez vedlejších účinků, má potenciální farmakologické interakce s jinými léky, je nákladná a může být složitá, zejména u pacientů s vysokými terapeutickými zkušenostmi a archivovanými mutacemi antiretrovirální lékové rezistence (DRM). Z tohoto důvodu zůstává vývoj zjednodušených a stejně účinných terapeutických strategií, které šetří pacienty před expozicí antiretrovirovým látkám, velmi zajímavý, a to i u pacientů s DRM a omezenými terapeutickými možnostmi.

V současné době je Darunavir (DRV) v kombinaci buď s ritonavirem (RTV) nebo kobicistatem (COBI) nejčastěji doporučovaným zesíleným inhibitorem proteázy. Používá se ve většině klinických prostředí, včetně těch s omezenými terapeutickými možnostmi a pacientů s vysokou zkušeností s ART, kteří nesou více DRM. Kromě toho má DRV dobrý profil tolerance a bezpečnosti, vysokou genetickou bariéru a může být podáván jednou denně pacientům s DRM ve virové proteáze s malým nebo žádným dopadem na citlivost viru (1). Jako booster má RTV indukční účinek na glukuronidaci a široký a silný inhibiční účinek na izoenzymy cytochromu P-450 (CYP) a transportéry léčiv, což vede k významnému počtu lékových interakcí. Zdá se, že nízká dávka RTV nezpůsobuje podstatnou antivirovou aktivitu, ačkoli její teoretický příspěvek ke vzniku lékové rezistence je stále nejasný. Naproti tomu metabolismus COBI probíhá převážně oxidací CYP3A4 a v menší míře CYP2D6. COBI nepodléhá glukuronidaci. Navíc 99 % COBI zůstává nezměněno a výsledné metabolity nevykazují žádnou klinicky významnou inhibiční aktivitu.

Dolutegravir (DTG) je nejnovější dostupnou látkou v rámci antiretrovirové třídy inhibitorů integrase strand-transfer inhibitors (INSTI). V této skupině je DTG lékem s největší genetickou bariérou, odvozenou z jeho větší afinity k integráze a následné delší doby disociace komplexu lék-integráza. Vývoj mutací souvisejících s DTG rezistencí hlášených v klinických podmínkách byl čistě neoficiální a nebyl pozorován v klinických studiích u dosud neléčených pacientů. Kromě toho si DTG zachovává schopnost inhibovat replikaci viru, když byly mutace spojené s integrázou vybrány jinými léčbami založenými na INSTI (tj. raltegravir a elvitegravir/kobicistat). DTG může také podporovat terapeutickou adherenci díky své vysoké snášenlivosti a snadnému podávání v dávkách jednou nebo dvakrát denně v závislosti na nepřítomnosti nebo přítomnosti mutací v integráze nebo předchozích selháních jiných INSTI. Konečně je DTG eliminován hlavně prostřednictvím metabolismu UGT1A1 a je také substrátem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp a BCRP. Proto všechna léčiva, která indukují tyto enzymy, mohou snižovat koncentraci DTG v plazmě a snižovat její terapeutický účinek. V jedné studii společné podávání DRV/rtv (600/100 mg dvakrát denně) a DTG (30 mg jednou denně) snížilo Cmax DTG o 11 %, AUC a Ctrough o 11 %, 22 % a 38 % (2). Navzdory těmto změnám se předpokládá, že DRV/rtv nemá žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku DTG a žádná úprava dávky se nedoporučuje.

Bylo zjištěno, že k dosažení a udržení virologické suprese u vícekrát léčených pacientů s mnohočetným DRM je nezbytné mít v rámci optimalizované ART alespoň dvě aktivní léčiva. Některé studie navíc ukázaly, že recyklované NRTI nebo NNRTI s reziduální aktivitou nejsou nutné a mohou být vyřazeny z režimů optimalizovaných ART u extenzivně předléčených pacientů s trvalou virologickou supresí (3). Ve skutečnosti omezené údaje z některých observačních a klinických studií dále naznačují, že biterapie jako strategie zjednodušení by mohla být také bezpečná a účinná (4). Nedávno observační studie provedená na omezeném a heterogenním počtu vysoce předléčených pacientů, kteří byli převedeni na DRV/rtv plus DTG, uváděla míru účinnosti virologické suprese až 98 % ve 48. týdnu (5). Kromě toho probíhají dvě studie (NCT02491242 a NCT02486133), které v současné době hodnotí biterapii sestávající z DTG a DRV. První z těchto studií je observační studie bez srovnávacího ramene, která hodnotí účinnost biterapie založené na DTG, včetně RPV, 3TC nebo zesílené DRV (jak s RTV, tak COBI) jako druhé látky. Druhou je klinická studie srovnávající přechod na DTG plus DRV/rtv vs. triple ART na základě DRV/rtv u pacientů s omezenou zkušeností s ART a virologickou supresí. Vzhledem k větší specifičnosti COBI pro CYP3A4 a jeho nedostatečnému účinku na glukuronidaci ve srovnání s RTV by biterapie DTG plus DRV/cobi představovala zjednodušenou strategii pro ART sestávající ze dvou léků s dobře známou účinností, bezpečností, snášenlivostí a vysokou genetickou úrovní. bariéra, podávání jednou denně a relativně menší potenciál pro farmakologické interakce než tradiční optimalizované režimy. Pokud však vědci vědí, neexistují žádné farmakokinetické údaje a klinické studie specificky hodnotící DRV/cobi plus DTG jako strategii zjednodušení.