EFFEKTIVITET OG SIKKERHED AF EN FORENKLINGSSTRATEGI BASERET PÅ DOLUTEGRAVIR OG DARUNAVIR/COBICISTAT VS OPTIMERET BEHANDLING HOS SUPRESSEREDE HIV-1-INFICEREDE PATIENTER, DER BÆRER PÅ ARKIVERET MULTIDRUG-RESISTENSMUTATION

Tilgængeligheden af ​​antiretroviral terapi (ART) har ført til en reduktion i morbiditet og dødelighed hos patienter med kronisk HIV-infektion. ART er dog ikke fri for bivirkninger, har potentielle farmakologiske interaktioner med andre lægemidler, er dyr og kan være kompleks, især hos de patienter med høj terapeutisk erfaring og arkiverede antiretrovirale lægemiddelresistensmutationer (DRM). Af denne grund er udviklingen af ​​forenklede og lige så effektive terapeutiske strategier, der redder patienter fra eksponering for antiretrovirale midler, fortsat af stor interesse, selv hos patienter med DRM og begrænsede terapeutiske muligheder.

I øjeblikket er Darunavir (DRV) i kombination med enten ritonavir (RTV) eller cobicistat (COBI) den mest anbefalede boostede proteasehæmmer. Det bruges i de fleste kliniske omgivelser, inklusive dem med begrænsede terapeutiske muligheder og meget ART-erfarne patienter, der bærer flere DRM. Derudover har DRV gode tolerance- og sikkerhedsprofiler, en høj genetisk barriere og kan administreres én gang dagligt til patienter, der huser DRM i den virale protease med ringe eller ingen indflydelse på viral følsomhed (1). Som en booster har RTV en inducerende effekt på glucuronidering og en bred og potent hæmmende effekt på cytochrom P-450 (CYP) isozymer og lægemiddeltransportere, hvilket resulterer i et betydeligt antal lægemiddelinteraktioner. En lav dosis RTV ser ikke ud til at forårsage væsentlig antiviral aktivitet, selvom dets teoretiske bidrag til fremkomsten af ​​lægemiddelresistens stadig er uklart. Derimod sker metabolismen af ​​COBI overvejende via CYP3A4-oxidation og i mindre grad CYP2D6. COBI gennemgår ikke glukuronidering. Derudover forbliver 99% af COBI uændret, og de resulterende metabolitter synes ikke at vise nogen klinisk relevant hæmmende aktivitet.

Dolutegravir (DTG) er det seneste tilgængelige middel inden for den antiretrovirale klasse af integrase-streng-transfer-hæmmere (INSTI). I denne gruppe er DTG lægemidlet med den største genetiske barriere, afledt af dets større affinitet for integrase og dets deraf følgende længere dissociationstid af lægemiddel-integrase-komplekset. Udviklingen af ​​DTG-resistensassocierede mutationer rapporteret i kliniske omgivelser har været rent anekdotisk, og den er ikke blevet observeret i kliniske forsøg med naive patienter. Desuden bevarer DTG evnen til at inhibere viral replikation, når integraseassocierede mutationer er blevet udvalgt af andre INSTI-baserede behandlinger (dvs. raltegravir og elvitegravir/cobicistat). DTG kan også favorisere terapeutisk adhærens på grund af dets høje tolerabilitet og lette administration med doser en eller to gange dagligt afhængigt af fraværet eller tilstedeværelsen af ​​mutationer i integrasen eller tidligere svigt med andre INSTI'er. Endelig elimineres DTG hovedsageligt gennem metabolisme af UGT1A1, og det er også et substrat for UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp og BCRP. Derfor kan alle lægemidler, der inducerer disse enzymer, nedsætte DTGs plasmakoncentration og reducere dens terapeutiske virkning. I et studie reducerede samtidig administration af DRV/rtv (600/100 mg to gange dagligt) og DTG (30 mg én gang dagligt) DTG Cmax, AUC og Ctrough med henholdsvis 11 %, 22 % og 38 % (2). På trods af disse ændringer antages det, at DRV/rtv ikke har nogen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken af ​​DTG, og ingen dosisjustering anbefales.

Det er blevet fastslået, at det er nødvendigt at have mindst to aktive lægemidler inden for den optimerede ART for at opnå og opretholde virologisk suppression hos multibehandlede patienter med multipel DRM. Derudover har nogle undersøgelser vist, at recirkulerede NRTI'er eller NNRTI'er med resterende aktivitet ikke er nødvendige og kan trækkes ud af ART-optimerede regimer i omfattende forbehandlede patienter med vedvarende virologisk suppression (3). Faktisk tyder begrænsede data fra nogle observationelle og kliniske undersøgelser yderligere på, at biterapi som forenklingsstrategi også kunne være sikker og effektiv (4). For nylig rapporterede et observationsstudie udført på et begrænset og heterogent antal højt forbehandlede patienter, som blev skiftet til DRV/rtv plus DTG, effektivitetsrater for virologisk suppression på op til 98 % efter 48 uger (5). Derudover er der to igangværende studier (NCT02491242 og NCT02486133), som i øjeblikket evaluerer biterapi bestående af DTG og DRV. Det første af disse studier er et observationsstudie uden sammenligningsarm, som evaluerer effektiviteten af ​​DTG-baseret biterapi, inklusive RPV, 3TC eller boostet DRV (både med RTV og COBI) som det andet middel. Den anden er en klinisk undersøgelse, der sammenligner skiftet til DTG plus DRV/rtv vs. triple ART baseret på DRV/rtv hos patienter med begrænset ART-erfaring og virologisk suppression. På grund af COBIs større specificitet for CYP3A4 og dets manglende effekt på glucuronidering sammenlignet med RTV, ville DTG plus DRV/cobi biterapi udgøre en simplificeringsstrategi for ART bestående af to lægemidler med velkendt effekt, sikkerhed, tolerabilitet, høj genetisk barriere, administration én gang dagligt og relativt mindre potentiale for farmakologiske interaktioner end traditionelle optimerede baserede regimer. Så vidt efterforskerne ved, er der dog ingen farmakokinetiske data og kliniske forsøg, der specifikt evaluerer DRV/cobi plus DTG som en forenklingsstrategi.