Mírná intermitentní hypoxie a její mnohostranný účinek na spánkovou apnoe

Dogma posledních 3 desetiletí, zejména v oblasti spánkové medicíny, bylo, že intermitentní hypoxie (IH) je škodlivý stimul, který vede k řadě komorbidit včetně autonomních (např. zvýšená aktivita sympatického nervového systému), kardiovaskulární systém (např. hypertenze, ateroskleróza, arteriální fibrilace), kognitivní (např. ztráta šedé hmoty, neurální poškození a zhoršená neurální funkce spojená se spavostí) a metabolická dysfunkce (dyslipidémie, hyperglykémie, inzulínová rezistence). Toto přesvědčení bylo založeno především na studiích na zvířatech, které využívaly protokoly, které byly z velké části závažné, pokud jde o délku a/nebo intenzitu hypoxického stimulu. Nicméně eliminace IH u lidí se spánkovou apnoe pomocí kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách (CPAP) byla často neúčinná při zmírňování výše uvedených komorbidit. Nedostatek compliance s CPAP, délka léčby CPAP (tj. krátké trvání) a možnost, že IH nebo jiné charakteristické znaky spánkové apnoe nejsou primárním mechanismem odezvy na uvedené komorbidity, jsou možnými důvody pro absenci zlepšení u lidí.

Na rozdíl od zjištění nastíněných v předchozím odstavci práce provedené v podobném časovém rámci ukazují, že některé formy IH mohou být svou povahou prospěšné. Mnoho studií využívajících různé protokoly a druhy, včetně lidí, prokázalo, že expozice mírné IH iniciuje trvalé zvýšení aktivity motoneuronů, nervů a svalů, které přispívají ke zlepšení ventilace a udržení průchodnosti horních cest dýchacích. Tento trvalý nárůst byl označen jako dlouhodobá facilitace (LTF) a tento fenomén je středem zájmu výzkumného programu PI již dvě desetiletí. Dlouhodobá facilitace je základní formou respirační plasticity, kterou jsme zdokumentovali u zdravých lidí a u lidí s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) a poraněním míchy (SCI). Iniciace tohoto jevu je zprostředkována řadou neuromodulátorů (např. serotonin, adenosin, noradrenalin), které spouštějí složky alespoň dvou buněčných drah, za dráhy Q a S, které tento jev zprostředkovávají. Kromě zahájení LTF poskytly studie na potkanech a lidech přesvědčivé důkazy, že mírná IH může být kardiovaskulární (např. angiogeneze, snížení krevního tlaku, zmenšení velikosti infarktu), neurokognitivní (např. neurogeneze mozku, snížení oxidačního stresu a zánětu) a metabolicky (např. snížený cholesterol, snížená nízká hustota a velmi nízký obsah lipoproteinů, zvýšená hladina lipoproteinů s vysokou hustotou a snížená hyperglykemie). Mnoho recenzí za poslední desetiletí, včetně recenzí z laboratoře PI, se zabývalo základními fyziologickými buněčnými mechanismy a translací na celá zvířata a lidi. Stručně řečeno, mírný IH může vést k mírnému zvýšení reaktivních forem kyslíku. Tyto mírné hladiny reaktivních forem kyslíku aktivují transkripční faktory (např. hypoxií indukovatelný faktor 1α, nukleární faktor erytroidně derivovaný 2-like 2, GATA vazebný protein 4), které vedou k indukci mnoha cytoprotektivních proteinů. Tyto proteiny slouží např. ke snížení oxidačního stresu (např. superoxiddismutáza, glutathion, thioredoxin), záněty (např. indukovatelná syntáza oxidu dusnatého), apoptóza (např. B-buněčný lymfom 2) a podporují vazodilataci (např. hemoxygenáza 1) a tvorba krevních cév (např. vaskulární endoteliální růstový faktor). Tyto modifikace, které se nakonec projeví ve zlepšených kardiovaskulárních, autonomních a neurokognitivních výsledcích, naznačují, že prospěšné reakce mohou být iniciovány IH způsobem závislým na dávce bez doprovodných maladaptivních reakcí. Navzdory tomuto poznání nebyly prospěšné reakce na IH u lidí se spánkovou apnoe plně popsány.

Kromě těchto potenciálních prospěšných účinků bylo zjištěno, že každodenní opakovaná expozice IH podporuje další formy motorické plasticity. IH skutečně podporuje obnovu motorické funkce končetin jak u potkanů, tak u lidí. Počáteční studie na lidech s SCI odhalily, že elektromyografie m. gastrocnemius spojená s měřením točivého momentu kotníku významně vzrostla po expozici krátkým epizodám IH u lidí s SCI. V následné studii expozice 15 až 90 sekundovým epizodám hypoxie každý den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů významně zlepšila rychlost a trvání chůze v testech chůze na 10 metrů a 6 minut u lidí s neúplným SCI. Je zajímavé, že účinek denní expozice IH na rychlost chůze byl zvýšen, když byl kombinován s 30 minutami chůze každý den, což vedlo autory k závěru, že kombinované terapie podporují větší funkční přínosy u jedinců s neúplným SCI. Denní opakovaná expozice IH by tedy mohla mít významné terapeutické účinky na motorické funkce končetin u jedinců s SCI doprovázeným spánkovou apnoe. Podobně by expozice tomuto stimulu mohla podporovat LTF aktivity svalů horních cest dýchacích, což by vedlo ke snížení terapeutických tlaků, lepší komplianci a lepším výsledkům, jak je uvedeno. Tyto možnosti spolu s přímými účinky, které má IH na tyto komorbidity spojené se spánkovou apnoe, naznačují, že IH může být účinná při zmírňování problémů spojených s respirační a motorickou dysfunkcí končetin u jedinců se spánkovou apnoe a poraněním míchy.

Na základě zjištění nastíněných v předchozích odstavcích je pracovní hypotézou pro tento návrh, že expozice mírné IH vede k LTF svalové aktivity horních cest dýchacích, která se projevuje zvýšenou stabilitou horních cest dýchacích, což by v konečném důsledku mohlo snížit CPAP potřebný k léčbě OSA. . Jak bylo uvedeno dříve, snížení terapeutického tlaku nezbytného pro udržení průchodnosti dýchacích cest vede ke zlepšení pohodlí a v konečném důsledku ke shodě s léčbou, což je mezi uživateli přibližně 40 %. Předběžná data skutečně ukazují, že po akutní expozici IH během spánku a opakované denní expozici IH během bdění byl terapeutický tlak potřebný pro udržení průchodnosti horních cest dýchacích během spánku významně snížen. Snížený terapeutický tlak byl také spojen se snížením odporu horních cest dýchacích a kritickým uzavíracím tlakem. Tyto úpravy nakonec vedly ke zvýšené shodě CPAP. Četné komorbidity uvedené v úvodním odstavci, které byly spojeny s charakteristickými znaky spánkové apnoe (např. fragmentace spánku a závažná IH), by mohla být významně zlepšena zvýšenou compliance k CPAP. Kromě toho, jak je uvedeno výše, IH může přímo ovlivnit různé komorbidity spojené se spánkovou apnoe nezávisle na komplianci CPAP. Souhrnně by expozice IH mohla ovlivnit komorbidity spojené se spánkovou apnoe jak přímo, tak prostřednictvím zlepšené terapeutické kompliance vůči CPAP.

Cíl 1: Zjistíme, zda mírná IH může sloužit jako doplňková terapie spojená s CPAP ke zmírnění přidružených komorbidit prostřednictvím svých přímých účinků na řadu autonomních, kardiovaskulárních, neurokognitivních a metabolických opatření a nepřímo zlepšením kompliance CPAP u zdravých jedinců. s OSA a hypertenzí. Naší primární výslednou proměnnou je krevní tlak měřený během tichého bdění po dobu 24 hodin. Sekundární výsledky zahrnují krevní tlak měřený během spánku po dobu 24 hodin, spolu s měřením krevního tlaku od tepu k tepu, aktivitu autonomního nervového systému, krevní biomarkery a neurokognitivní testy. Další sekundární výsledky zahrnují měření kolapsibility horních cest dýchacích, terapeutického tlaku a adherence.

Cíl 2: Využijeme účastníky s poraněním míchy s OSA a hypertenzí, abychom určili, zda lze mírnou IH spojit s CPAP ke zmírnění kardiovaskulárních, metabolických a neurokognitivních komorbidit přímo a nepřímo zlepšením kompliance CPAP. Budeme také zkoumat, zda je zmírnění kardiovaskulárních, metabolických a neurokognitivních komorbidit doprovázeno obnovením respirační motorické funkce během bdění a spánku a funkce motorických končetin během bdění po opakované každodenní expozici mírné IH u těchto jedinců.