Poruchy reakce akutní fáze po traumatu a invazivní chirurgii

Význam: Těžká zranění jsou celosvětově hlavní příčinou úmrtí a invalidity, postihují přibližně 2,8 milionu jedinců a představují více než 200 000 úmrtí ročně ve Spojených státech1,2,3. Velké kohortové studie prokázaly, že přibližně 64 % úmrtí souvisejících s traumatem je způsobeno komplikacemi včetně trombózy, krvácení, infekce a orgánové dysfunkce, a každá komplikace odpovídá 8% zvýšení rizika úmrtnosti4. Zatímco pokroky v medicíně intenzivní péče významně zlepšily počáteční přežití po traumatických poraněních, poměr nemocnosti a úmrtnosti na komplikace během traumatické rekonvalescence odpovídajícím způsobem raketově vzrostl. Brzy v rekonvalescenci jsou tito pacienti vystaveni riziku rozvoje život ohrožujících komplikací vyvolaných traumatem indukovanou koagulopatií (TIC) a syndromem systémové zánětlivé odpovědi (SIRS). Konkrétně se přibližně u 40 % pacientů s těžkým poraněním rozvine TIC a přibližně u 70 % se rozvine SIRS5,6. Zatímco tyto stavy jednotlivě zvyšují riziko sekundárních následků, současně dramaticky zvyšují riziko krvácení, trombózy, infekce a syndromu multiorgánové dysfunkce (MODS)7,8,9. Později v rekonvalescenci jsou pacienti s těžkým zraněním vystaveni riziku komplikací způsobených patologickou homeostázou a opravou tkáně. Například v závislosti na zranění je rehabilitace a kvalita života 25–65 % těžce zraněných pacientů omezena špatným stavem kostí, včetně rozvoje osteoporózy, zhoršeného hojení kostí a/nebo rozvoje heterotopické osifikace10,11, 12. Dohromady rané a pozdní komplikace rekonvalescence údajně ročně představují více než 671 miliard dolarů ve výdajích na zdravotní péči a ztráty v důsledku invalidity1. Existuje tedy nesplněná potřeba zlepšených terapeutických a diagnostických opatření pro tyto pacienty k prevenci nebo léčbě komplikací časné a pozdní rekonvalescence.

Reakce akutní fáze (APR): Po poranění řeší APR čtyři základní problémy vyvolané narušením tkáně: krvácení, invaze patogenů, hypoxie tkáně a dysfunkce tkáně. Po izolovaném poranění, např. zlomenině stehenní kosti, APR sleduje předvídatelný a kvantifikovatelný časový průběh s minimálním rizikem komplikací (obrázek 1A). Fáze přežití obsahuje poranění a zabraňuje infekci prostřednictvím hemostázy (ukládání fibrinu) a akutního zánětu. Pozdější opravná fáze účinně odstraňuje poškozenou tkáň, regeneruje novou tkáň a obnovuje funkci. Těžké trauma narušuje přežití-APR a vyvolává komplikace v časné i pozdní rekonvalescenci (obrázek 1B). Aby se zabránilo vykrvácení, musí těžké trauma vyvolat adekvátní přežití-APR v poměru k závažnosti poranění. Avšak neomezená a prodloužená aktivace koagulace a přežití-zánět vede k rozvoji TIC a SIRS a významně zvyšuje riziko krvácení, trombózy a MODS6,5,8. Navíc, pokud pacient přetrvává v rámci přežití-APR po delší dobu, prodloužená aktivace buněčného zánětu podporuje poruchy tkáňové homeostázy, např. osteoporózu, a zpožďuje přechod na reparační-APR, zastavuje nebo brání hojení tkáně a ochromující zotavení u těchto pacientů13,14. Komplikace APR jsou tedy mechanicky spojeny, to znamená, že dysfunkce přežití-APR přispívá k dysfunkci opravy-APR. Ačkoli existuje mnoho zpráv naznačujících potenciální molekulární determinanty dysfunkční APR, primární molekulární cíle řídící tento jev nejsou známy.

Závažné traumatem vyvolané změny v aktivitě plasminu: Plazmin je přeměňován ze svého zymogenu, plasminogenu, pomocí svých aktivátorů: tkáňového plasminogenového aktivátoru (tPA) a urokinázového plasminogenového aktivátoru (uPA). Zatímco plasmin je multifunkční proteáza, jeho kanonickou úlohou je degradace fibrinu (fibrinolýza). Zatímco fibrinolýza nastává během opravy-APR po izolovaném poranění, vážné poranění vyvolává časnou hyperaktivaci plasminu (obrázek 2)15,16. Fibrinolýzu poprvé pozorovali anatom Giovanni Morgagni a chirurg John Hunter koncem 18. století při pitvách jedinců, kteří utrpěli traumatická poranění17,18. Morgagni i Hunter poznamenali, že krev těchto jedinců se kupodivu nesrazila. Později bylo zjištěno, že krevní sraženiny vzniklé po traumatickém poranění nebo invazivní operaci se spontánně rozpustily, což vedlo k objevu plasminu.

Bezprostředním a nejznámějším klinickým důsledkem této nevhodné hyperfibrinolýzy je krvácení, protože degradace fibrinu brání účinné hemostáze19. Klinický význam poraněním indukované hyperfibrinolýzy byl podpořen zlepšením medicíny kritické péče, která umožnila nejen přežití dříve fatálních traumatických poranění, ale také invazivní, elektivní chirurgické zákroky prostřednictvím použití antifibrinolytických léčiv. Konkrétně nedávné klinické studie na více než 40 000 pacientech s traumatem prokázaly, že prevence aktivace plasminu antifibrinolytiky (např. kyselina aminokapronová (Amicar), kyselina tranexamová (TXA)) významně snížila krevní ztráty a zvýšila přežití, když byla podána brzy po poranění20,21. Bylo tedy zjištěno, že nevhodná časná aktivace plasminu (hyperfibrinolýza) je významnou příčinou krvácení a mortality po těžkém poranění19,16.

Patologická fibrinolýza – Krvácení je špičkou ledovce: Hyperfibrinolýza i hypofibrinolýza se objevují po traumatu a byly spojeny s komplikacemi během rekonvalescence22,23, což naznačuje, že biologická role plasminu po poranění je složitější, než se dříve vědělo. Od počátečního zkoumání role plasminu při krvácení se naše znalosti o biologické úloze plasminu značně rozšířily za jeho roli v hemostáze. V současné době se uznává, že plasmin je aktivován prakticky během všech tkáňových oprav, kde degraduje intra- a extravaskulární fibrin24,25. Kromě fibrinolýzy působí plasmin také nekanonickými cestami k podpoře reparace tkání včetně programování a migrace makrofágů a progenitorových buněk, aktivace růstového faktoru a podpory angiogeneze26,27,28,29. Kromě toho plasmin stimuluje akutní zánětlivou odpověď a podporuje regeneraci tkání30,31,32. Plasmin je tedy nezbytný pro údržbu a opravu tkání. Konkrétně naše laboratoř rozšířila tento předpoklad stanovením, že plasmin je nezbytný pro správnou kostní homeostázu, stejně jako pro opravu kostí a svalů33,34,35. Po traumatu tedy není biologická úloha plasminu omezena na intravaskulární aktivitu a krvácení. Místo toho hraje dobře definované, i když méně známé, role v prozánětlivých a protizánětlivých reakcích, tkáňové homeostáze a opravě prakticky všech tkání. Zatímco tyto studie by naznačovaly, že plasmin hraje prospěšnou roli při zotavení po traumatu, rozumná prevence časné aktivace plasminu je jednoznačně prospěšná při prevenci život ohrožujícího krvácení.

Účelem navrhované studie je otestovat tyto hypotézy prostřednictvím následujících cílů:

1. Stanovit, zda časná aktivace plasminu po těžkém poranění koreluje se SIRS, TIC a komplikacemi během rekonvalescence jak u pacientů po traumatu, tak u pacientů po chirurgickém zákroku.
2. Stanovit, zda časná aktivace plasminu po vážném poranění koreluje se spotřebou plasminogenu a špatnou aktivitou plasminu později v rekonvalescenci.