Kombinovaná chemoterapie a TAK-659 jako léčba první linie při léčbě pacientů s vysoce rizikovým difuzním velkobuněčným B lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít patologicky potvrzenou diagnózu DLBCL (včetně DLBCL jinak nespecifikovaného [NOS], DLBCL typu B-buněk zárodečných center [GCB], DLBCL aktivovaných B-buněk [ABC]/non-GCB typu, T-buňky/histiocyty bohaté na velké B buněčný lymfom, B buněčný lymfom vysokého stupně s přestavbami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 a B buněčný lymfom vysokého stupně NOS). POZNÁMKA: DLBCL transformovaný z lymfomu nízkého stupně u pacientů dosud neléčených nebo pacientů dříve léčených režimem bez antracyklinů je povolen
• Pacienti mohli dokončit první cyklus R-CHOP (mimo studie nekombinovaná s TAK-659) =< 21 dní před první dávkou TAK-659 nebo plánují podat první cyklus R-CHOP po registraci

• Pacienti musí mít alespoň jednu vysoce rizikovou funkci, včetně:

  • ABC/non-GCB podtyp určený profilováním genové exprese nebo Hansovým algoritmem imunohistochemicky podle standardů ošetřující instituce
  • Vysoce středně riziková nebo vysoce riziková skupina podle National Comprehensive Cancer Network - International Prognostic Index (NCCN-IPI) se skóre >= 4 v době diagnózy
  • Přeuspořádání genu MYC ([fluorescenční in situ hybridizace] FISH)
  • Nadměrná exprese MYC pomocí imunohistochemie (IHC) (>= 40 %) a nadměrná exprese BLC2 pomocí IHC (>= 50 %) popř.
  • Dříve léčený transformovaný lymfom nízkého stupně na velkobuněčný lymfom B s předchozí léčbou nezahrnující antracykliny
  • POZNÁMKA: Aberance BCL2 a/nebo BCL6 nejsou pro registraci vyžadovány, ale je vyžadováno posouzení na přeuspořádání pomocí FISH a nadměrnou expresi pomocí IHC, pokud je přítomna přítomnost MYC přeskupená pomocí FISH.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění (definované jako >= 1,5 cm v průměru) s korelovanou aviditou fluorodeoxyglukózy (FDG) na skenování pozitronovou emisní tomografií (PET) s Deauville skóre 4 nebo 5 v době diagnózy
• Pacienti se musí zotavit (tj. =< stupeň toxicity 1) z reverzibilních účinků předchozí protinádorové léčby, pokud je to vhodné
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů >= 1000/mcL (během 14 dnů před registrací)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mcl (POZNÁMKA: Pacienti s postižením kostní dřeně mohou být způsobilí s počtem krevních destiček >= 50 000) (během 14 dnů před registrací)

• Hemoglobin >= 8 g/dl (během 14 dnů před registrací)

  • POZNÁMKA: Transfuze červených krvinek (RBC) a krevních destiček povolena >= 14 dní před registrací
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN (do 14 dnů před registrací)
• Clearance kreatininu >= 60 ml/min, buď podle Cockcroft-Gaultovy rovnice, nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin) (do 14 dnů před registrací)
• Lipáza = < 1,5 x ULN bez klinických příznaků naznačujících pankreatitidu nebo cholecystitidu (během 14 dnů před registrací)
• Amyláza = < 1,5 x ULN bez klinických příznaků naznačujících pankreatitidu nebo cholecystitidu (během 14 dnů před registrací)

• Pacienti musí mít krevní tlak =< stupeň 1

  • POZNÁMKA: Pacienti s hypertenzí jsou povoleni, pokud je jejich krevní tlak kontrolován na =< stupeň 1 hypertenzními léky

• Pacientky musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Jsou postmenopauzální s poslední menstruací alespoň 1 rok před registrací NEBO
  • jsou chirurgicky sterilní, NEBO

  • Pokud jsou ve fertilním věku

    • Souhlasíte s tím, že budete praktikovat 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce a jednu další účinnou (bariérovou) metodu současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, popř.
    • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody), vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně
    • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat vajíčka (vajíčka) v průběhu této studie nebo 180 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku

• Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí:

  • souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo
  • Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
  • Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo do 180 dnů po obdržení poslední dávky studovaného léku
• Žena ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test =< 7 dní před registrací do studie
• Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas s tím, že pacient může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
• Pacienti musí mít schopnost polykat perorální léky
• Pacienti musí být ochotni a schopni dokončit postupy požadované studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s expozicí chemoterapii nebo imunoterapii =< 30 dnů před zahájením studijní léčby nejsou vhodní

  • POZNÁMKA: Pacienti mohou v tomto časovém rámci dostat maximálně 1 cyklus R-CHOP, rituximabu nebo systémových kortikosteroidů
  • POZNÁMKA: Pokud je pacient registrován před dokončením vymývání, bude nutné před registrací potvrdit datum zahájení léčby

• Pacienti s předchozí expozicí inhibitoru SYK nejsou způsobilí

  • POZNÁMKA: Příklady inhibitorů SYK zahrnují fostamatinib (R788), entospletinib (GS-9973), cerdulatinib (PRT062070) a TAK-659
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastázami nejsou vhodní
• Pacienti se známou přecitlivělostí (např. anafylaktické a anafylaktoidní reakce) na TAK-659 nebo složky R-CHOP nejsou způsobilé

• Pacienti s anamnézou medikamentózní pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy; anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningovém zobrazení nejsou způsobilé

  • POZNÁMKA: Je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti se známým pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B nebo se známou či suspektní aktivní infekcí hepatitidou C nejsou způsobilí
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), nejsou způsobilí
• Pacienti nesmějí mít autologní transplantaci kmenových buněk během 6 měsíců před registrací
• Pacienti nesměli nikdy podstoupit alogenní transplantaci kmenových buněk

• Pacienti, kteří podstoupili systémovou protinádorovou léčbu (včetně zkoumaných látek) nebo radioterapii méně než 3 týdny před první dávkou hodnocené léčby (=< 5násobný poločas u látek s velkou molekulou nebo =< 4 týdny s průkazem progrese onemocnění, pokud 5násobek poločas je > 4 týdny) nejsou způsobilé

  • POZNÁMKA: Pacienti mohou dostat R-CHOP cyklus 1
  • POZNÁMKA: Pokud je pacient registrován před dokončením vymývání, bude nutné před registrací potvrdit datum zahájení léčby

• Použití nebo konzumace následujících látek není povolena:

  • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou inhibitory P-gp a/nebo silné reverzibilní inhibitory CYP3A během 5násobku poločasu inhibitoru (pokud je znám rozumný odhad poločasu), nebo do 7 dnů (pokud je rozumná polovina - odhad životnosti není znám), před první dávkou studovaného léku. Použití těchto látek není během studie povoleno
  • Léky nebo doplňky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory mechanismu CYP3A nebo silnými induktory CYP3A a/nebo induktory P-gp během 7 dnů nebo během 5násobku poločasu inhibitoru nebo induktoru (podle toho, co je delší), před první dávkou studovaného léku. Použití těchto látek není během studie povoleno
  • Jídlo nebo nápoje obsahující grapefruity do 5 dnů před první dávkou studovaného léku. Upozorňujeme, že potraviny a nápoje obsahující grapefruity jsou během studie zakázány
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI), =< 14 dní před první dávkou studovaného léku, a ti, kteří se plně nezotabili z jakýchkoli komplikací po operaci, nejsou způsobilí

• Pacienti, kteří mají systémovou infekci vyžadující parenterální antibiotickou léčbu nebo jinou závažnou infekci (bakteriální, plísňovou nebo virovou) =< 21 dní před první dávkou studovaného léku, nejsou způsobilí

  • POZNÁMKA: Pacienti, kteří jsou ve značném riziku rozvoje infekce, mohou podle zkoušejícího dostávat profylaxi na začátku studijní léčby. uvážení

• Pacienti s aktivní sekundární malignitou, která vyžaduje léčbu, nejsou způsobilí

  • POZNÁMKA: Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci a jsou v době registrace považováni za prosté onemocnění
• Pacienti se známým gastrointestinálním (GI) onemocněním nebo gastrointestinálním zákrokem, který by mohl narušit perorální absorpci nebo toleranci TAK-659, nejsou způsobilí (to může zahrnovat potíže s polykáním tablet nebo průjem > 1. stupně navzdory podpůrné léčbě)

• Pacienti, kteří byli léčeni vysokými dávkami kortikosteroidů pro protinádorové účely =< 7 dní před první dávkou TAK-659, nejsou způsobilí

  • POZNÁMKA: Prednison a další steroidy podávané jako součást režimu R-CHOP a jako premedikace jsou v průběhu studie výjimkou. Pacienti mohou také před zahájením chemoterapie dostávat steroidy ke zlepšení výkonnostního stavu. V jiných kontextech je povolena denní dávka ekvivalentní 10 mg perorálního prednisonu nebo méně. Kortikosteroidy pro topické použití nebo v nosním spreji nebo inhalátorech jsou povoleny
• Pacienti, kteří mají známé lymfomatózní postižení centrálního nervového systému (CNS), nejsou vhodní

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, podle názoru zkoušejícího, včetně, ale nejen některého z následujících, nejsou způsobilí:

  • Nekontrolované plicní onemocnění
  • Aktivní onemocnění CNS, které by narušovalo účast ve studii
  • Aktivní infekce vyžadující parenterální systémovou léčbu
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušoval dodržování studie nebo by ohrozil bezpečnost pacienta nebo koncové body studie

• Pacienti s některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění jsou vyloučeni:

  • Akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie
  • Aktuální nebo anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  • Důkaz současných, nekontrolovaných kardiovaskulárních stavů včetně srdečních arytmií, anginy pectoris, plicní hypertenze nebo elektrokardiografických důkazů akutní ischémie nebo abnormalit aktivního převodního systému
  • Fridericia korigovaný QT interval (QTcF) > 450 milisekund (ms) (muži) nebo > 475 ms (ženy) na 12svodové elektrokardiografii (EKG) během období screeningu
  • Abnormality na 12svodovém EKG včetně, ale bez omezení, změn rytmu a intervalů, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné
  • Abnormální funkce levé komory (ejekční frakce [EF] < 50 %, jak ukazuje výchozí echokardiografie [ECHO])
• Pacientky, které kojící a kojící ženy, nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu nebo pozitivní těhotenský test v moči 1. den před první dávkou TAK-659