Ochrana mozku našich nejmenších kojenců Fáze III (SafeBoosC)

Pozadí Každý rok se v zemích s vysokými příjmy s přístupem k neonatální intenzivní péči narodí 50 000 extrémně předčasně narozených dětí. Z nich 10 000 zemře a dalších 10 000 trpí dětskou mozkovou obrnou nebo středně těžkou až těžkou neurokognitivní poruchou. Doba strávená mimo normální rozsahy okysličení mozku (doba s hypoxií nebo hyperoxií) je spojena se špatným neurologickým výsledkem u dětí a dospělých. Monitorování mozkové oxygenace může snížit riziko cerebrálních komplikací, ale u předčasně narozených dětí ve velkých randomizovaných klinických studiích zatím žádné takové účinky nebyly prokázány. Nedávno dokončená studie SafeBoosC fáze II byla provedena na osmi místech v osmi evropských zemích. 166 extrémně předčasně narozených dětí bylo randomizováno k viditelnému monitorování cerebrální oxygenace pomocí blízké infračervené spektroskopie (NIRS) v kombinaci s doporučenou léčbou založenou na důkazech (experimentální skupina) oproti zaslepené NIRS a léčbě jako obvykle (kontrolní skupina). Studie zjistila, že monitorování NIRS v kombinaci s léčebným doporučením založeným na důkazech úspěšně snížilo zátěž hypoxií a hyperoxií z 81 % na 36 % hodin během prvních tří dnů života (p<0,001). Kromě toho podíl těžkého poranění mozku hodnocený centrálním čtením sériového kraniálního ultrazvuku byl 12,5 % v experimentální skupině oproti 23,4 % v kontrolní skupině, RR 0,53 (95% CI: 0,26 až 1,08). Mortalita byla 14 % v experimentální skupině oproti 25 % v kontrolní skupině, RR 0,50 (95% CI: 0,29 až 1,00). Nebyly identifikovány žádné další důkazy. Na základě těchto předběžných zjištění plánujeme fázi III randomizované klinické studie; studie SafeBoosC-III.

Cíle Celkovým cílem studie SafeBoosC-III je prozkoumat přínosy a poškození léčby založené na monitorování blízké infračervené spektroskopie ve srovnání s běžnou léčbou. Hypotézou je, že léčba založená na sledování blízké infračervené spektroskopie u extrémně předčasně narozených dětí během prvních 72 hodin života povede ke snížení závažného poranění mozku nebo úmrtí ve 36. týdnu postmenstruačního věku.

Uspořádání studie Studie SafeBoosC-III bude zkoušejícím iniciovaná, randomizovaná, nadnárodní, pragmatická klinicky otevřená studie fáze III s uspořádáním dvou paralelních skupin. Šestnáct set extrémně předčasně narozených dětí bude zahrnuto do 24 měsíců na 50 neonatálních jednotkách intenzivní péče (NICU) ve 20 zemích (méně než dvě děti za měsíc na jednotku). Správa dat a statistická analýza budou zaslepeny.

Způsobilost Způsobilé děti se narodí před 28. týdnem postmenstruačního věku; je učiněno rozhodnutí poskytnout plnou podporu života; podepsaný informovaný souhlas (pokud se NICU nerozhodlo jako metodu souhlasu použít „opt-out“ nebo odložený souhlas); a cerebrální NIRS oxymetr umístěný do 6 hodin po porodu.

Intervence Účastníci experimentální skupiny budou sledováni během prvních 72 hodin života cerebrálním oxymetrem NIRS, umístěným do šesti hodin po narození a léčeni podle doporučení pro léčbu založenou na důkazech. Účastníci kontrolní skupiny nebudou podstupovat monitorování mozkové oxygenace a budou léčeni jako obvykle. Každá účastnice bude sledována ve věku 36 týdnů po menstruaci.

Výsledky Primárním výsledkem bude kombinace těžkého poranění mozku (cerebrální krvácení stupně III nebo IV, cystická periventrikulární leukomalacie, cerebelární krvácení, posthemoragická ventrikulární dilatace nebo mozková atrofie) detekovaného na kterémkoli ze sériových kraniálních ultrazvukových skenů, které se běžně provádějí v tito kojenci do tohoto věku nebo úmrtí do 36. týdne postmenstruačního věku.

Výsledky průzkumu budou spočítat přítomnost bronchopulmonální dysplazie, retinopatie nedonošeného stadia 3+ a těžkého poranění mozku, jak je definováno v primárním výsledku, stejně jako bronchopulmonální dysplazie, retinopatie nedonošeného stadia +3, nekrotizující enterokolitidy stadia 2 nebo vyšší za použití modifikovaného Bellova stagingu a/nebo fokální perforace střeva a sepse s pozdním nástupem (>72 hodin po narození) definované jako léčba antibiotiky po dobu alespoň pěti dnů jako izolované výsledky.

Velikost vzorku Vypočítali jsme velikost našeho vzorku na základě primárního výsledku s hodnotou alfa 5 %, mocninou 90 % a poměrem 1:1 mezi intervenčními skupinami. Ve studii SafeBoosC-II byl podíl účastníků studie v kontrolní skupině se smrtí nebo těžkým poraněním mozku přibližně 34 %. Za předpokladu stejného podílu v kontrolní skupině studie SafeBoosC fáze III a při použití 22% snížení relativního rizika jako očekávaného účinku intervence budeme muset randomizovat celkem 1 600 účastníků.

Budou použity bezpečnostní oxymetry schválené pro klinické použití u novorozenců. Předdefinované závažné nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky budou hlášeny samostatně. Bude zřízena nezávislá komise pro monitorování dat a bezpečnost, která bude během studie sledovat bezpečnost účastníků studie.

Etická hlediska Pro každé zúčastněné centrum je povinný souhlas příslušných etických komisí a/nebo institucionálních kontrolních komisí. Před randomizací bude získán písemný informovaný souhlas rodičů, pokud etická komise neudělila povolení k použití odloženého informovaného souhlasu nebo předchozího informovaného souhlasu. Zkouška bude provedena v souladu s pokyny Helsinské deklarace v její nejnovější podobě a Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe. Budou stanoveny postupy pro prevenci a minimalizaci rizika komplikací pro účastníky, jako jsou komplikace související s manipulací se zařízením. Doporučení k léčbě založené na důkazech zahrnují pouze intervence, které se běžně používají během intenzivní péče u této populace.

Délka zkušební doby Nábor začne v dubnu 2019 a bude dokončen do 24 měsíců (duben 2021).

Perspektivy Pokud se experimentální intervence osvědčí, můžeme v zemích s vysokými příjmy zachránit každý rok nejméně 2 000 extrémně předčasně narozených dětí před smrtí nebo životem s handicapem v důsledku poranění mozku. Následný dopad na ekonomiku zdravotnictví sahající až do miliard ušetřených eur ročně.