Beskyttelse af hjernen hos vores mindste spædbørn Fase III (SafeBoosC)

Baggrund Hvert år fødes 50.000 ekstremt for tidligt fødte børn i højindkomstlande med adgang til neonatal intensiv pleje. Af disse vil 10.000 dø, og yderligere 10.000 vil lide cerebral parese eller moderat til svær neurokognitiv funktionsnedsættelse. Tid brugt uden for normale cerebrale iltningsområder (tid med hypoxi eller hyperoksi) er forbundet med dårligt neurologisk resultat hos børn og voksne. Monitorering af cerebral iltning kan reducere risikoen for cerebrale komplikationer, men der er endnu ikke påvist sådanne effekter hos præmature spædbørn i store randomiserede kliniske forsøg. Det nyligt afsluttede SafeBoosC fase II forsøg blev udført på otte steder i otte europæiske lande. 166 ekstremt præmature spædbørn blev randomiseret til synlig monitorering af cerebral iltning ved nær-infrarød spektroskopi (NIRS) kombineret med en evidensbaseret behandlingsvejledning (eksperimentel gruppe) versus blindet NIRS og behandling som sædvanlig (kontrolgruppe). Forsøget fandt, at NIRS-monitorering i kombination med en evidensbaseret behandlingsvejledning med held reducerede byrden af ​​hypoxi og hyperoksi fra 81 % til 36 % timer i løbet af de første tre dage af livet (p<0,001). Endvidere var andelen af ​​alvorlig hjerneskade vurderet ved central aflæsning af seriel kraniel ultralyd 12,5 % i forsøgsgruppen mod 23,4 % i kontrolgruppen, RR 0,53 (95 % CI: 0,26 til 1,08). Dødeligheden var 14 % i den eksperimentelle versus 25 % i kontrolgruppen, RR 0,50 (95 % CI: 0,29 til 1,00). Ingen andre beviser er blevet identificeret. Baseret på disse foreløbige resultater planlægger vi et fase III randomiseret klinisk forsøg; SafeBoosC-III forsøget.

Formål Det overordnede formål med SafeBoosC-III forsøget er at undersøge fordele og skader ved behandling baseret på nær-infrarød spektroskopimonitorering sammenlignet med behandling som sædvanlig. Hypotesen er, at behandling baseret på nær-infrarød spektroskopimonitorering af ekstremt præmature spædbørn i løbet af de første 72 timer af livet vil resultere i en reduktion af alvorlig hjerneskade eller død i 36 ugers postmenstruationsalder.

Forsøgsdesign SafeBoosC-III-studiet vil være et investigator-initieret, randomiseret, multinationalt, pragmatisk fase-III klinisk åbent forsøg med et to-parallel gruppedesign. 1600 ekstremt præmature spædbørn vil blive inkluderet inden for 24 måneder på 50 neonatale intensivafdelinger (NICU'er) i 20 lande (mindre end to børn pr. måned pr. enhed). Datahåndtering og statistisk analyse vil blive blændet.

Berettigelse Berettigede spædbørn vil blive født før 28 uger efter menstruationsalderen; der træffes beslutning om at yde fuld livsstøtte; underskrevet informeret samtykke (medmindre NICU har valgt at bruge 'opt-out' eller udskudt samtykke som samtykkemetode); og cerebralt NIRS-oximeter placeret inden for 6 timer efter fødslen.

Interventioner Deltagerne i forsøgsgruppen vil blive overvåget i løbet af de første 72 timer af livet med et cerebralt NIRS-oximeter, placeret inden for seks timer efter fødslen og behandlet i henhold til en evidensbaseret behandlingsvejledning. Deltagerne i kontrolgruppen vil ikke gennemgå cerebral iltningsovervågning og vil blive behandlet som normalt. Hver deltager vil blive fulgt op ved 36 ugers postmenstruationsalder.

Resultater Det primære resultat vil være en sammensætning af alvorlig hjerneskade (hjerneblødning grad III eller IV, cystisk periventrikulær leukomalaci, cerebellar blødning, post-hæmoragisk ventrikulær dilatation eller cerebral atrofi) påvist på en hvilken som helst af de serielle skanninger, der udføres rutinemæssigt. disse spædbørn op til den alder eller død indtil 36 uger efter menstruationsalderen.

Eksplorative resultater vil være en optælling af tilstedeværelsen af ​​bronkopulmonal dysplasi, retinopati af præmaturitetsstadie 3+ og alvorlig hjerneskade som defineret i det primære resultat, såvel som bronkopulmonal dysplasi, retinopati af præmaturitetsstadie +3, nekrotiserende enterocolitis stadium 2 eller højere ved brug af den modificerede Bells stadieinddeling og/eller fokal tarmperforation og sepsis med sen indtræden (>72 timer efter fødslen) defineret som behandling med antibiotika i mindst fem dage, som isolerede resultater.

Prøvestørrelse Vi har beregnet vores stikprøvestørrelse baseret på det primære resultat med en alfa på 5 %, en potens på 90 % og et forhold på 1:1 mellem interventionsgrupper. I SafeBoosC-II-studiet var andelen af ​​forsøgsdeltagere i kontrolgruppen med død eller svær hjerneskade ca. 34 %. Forudsat den samme andel i SafeBoosC fase III forsøgskontrolgruppen og bruger 22 % relativ risikoreduktion som forventet interventionseffekt, bliver vi nødt til at randomisere i alt 1.600 deltagere.

Sikkerhedsoximetre, der er godkendt til klinisk brug hos nyfødte, vil blive brugt. Foruddefinerede alvorlige bivirkninger og alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret separat. Et uafhængigt dataovervågnings- og sikkerhedsudvalg vil blive nedsat til at overvåge forsøgsdeltagernes sikkerhed under forsøget.

Etiske overvejelser Godkendelse fra de relevante etiske udvalg og/eller institutionelle bedømmelsesudvalg er obligatorisk for hvert deltagende center. Skriftligt informeret samtykke fra forældre vil blive indhentet forud for randomisering, medmindre den etiske komité har givet tilladelse til at bruge udskudt informeret samtykke eller forudgående informeret samtykke. Forsøget vil blive gennemført i overensstemmelse med retningslinjerne i Helsinki-erklæringen i dens seneste form og fra den internationale konference om harmonisering af god klinisk praksis. Der vil blive etableret procedurer for at forhindre og minimere risikoen for komplikationer for deltagerne, såsom komplikationer i forbindelse med håndteringen af ​​enheden. Den evidensbaserede behandlingsretningslinje omfatter kun interventioner, der er almindeligt anvendte under intensiv pleje til denne population.

Prøvevarighed Rekruttering begynder i april 2019 og vil blive afsluttet inden for 24 måneder (april 2021).

Perspektiver Hvis den eksperimentelle intervention viser sig vellykket, kan vi redde mindst 2.000 ekstremt for tidligt fødte børn hvert år fra døden eller et liv med et handicap på grund af hjerneskade i højindkomstlande. Den efterfølgende sundhedsøkonomiske effekt løber op i milliarder af euro, der spares årligt.