Proof of Concept, Window Trial imunologických účinků AveLumabu a Aspirinu u trojnásobně negativního karcinomu prsu (IMpALA)

TNBC je agresivní podtyp rakoviny prsu spojený se špatným přežitím a je zapotřebí nových léčebných postupů. Klíčovým rysem rakoviny je její schopnost zůstat nedetekována imunitním systémem. Nedávný vývoj ve výzkumu rakoviny identifikoval imunitní kontrolní body jako možnou možnost léčby, protože se zdá, že podporují protinádorovou imunitní odpověď.

Některé rakoviny prsu mají značnou infiltraci rakovinných buněk, což je spojeno s lepší prognózou. To je místo, kde bílé krvinky pronikly do rakovinné buňky a infiltrovaly infikovanou buňku ve snaze „vyléčit“ infikovanou buňku. Předpokládá se, že vyšší imunitní citlivost koreluje s větší infiltrací rakovinných buněk, proto výzkumníci hledají způsoby, jak lze zlepšit imunitní citlivost.

Jedním přístupem je zaměřit se na zánět, o kterém je známo, že hraje hlavní roli ve vývoji a progresi rakoviny. Některé proteiny mohou být často abnormálně exprimovány u mnoha rakovin. V preklinických modelech výzkumníci nedávno prokázali, že přítomnost určitých proteinů odvozených z rakovinných buněk je kritická pro růst nádorů tvořených buněčnými liniemi melanomu, kolorektálního karcinomu a karcinomu prsu myší. V preklinických studiích na myších se ukázalo, že blokováním rakovinných buněk byla schopnost produkovat tyto proteiny spojena s výrazným posunem v zánětlivém profilu. K ověření této teorie bude tato studie používat aspirin jako vybraný proteinový inhibitor a spekuluje se, že přidání aspirinu by mohlo zvýšit účinnost blokády imunitního kontrolního bodu, avelumab.

ZKUŠEBNÍ CÍLE A DESIGN

Cílem této studie je zjistit, zda aspirin zvyšuje účinnost avelumabu tím, že podporuje větší protirakovinnou imunitní odpověď. Jedná se o multicentrickou studii náboru pacientů s potvrzenou TNBC ze čtyř testovacích míst ve Spojeném království. Očekává se, že k úspěšnému zařazení 42 pacientů do studie bude potřeba provést screening 50 účastníků. Pacienti budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou větví: -

• 21 pacientů do ramene A: Avelumab + inhibitor protonové pumpy (PPI)
• 21 pacientů do ramene B: Avelumab + Aspirin + PPI

Předpokládaná délka účasti účastníka je až 10 týdnů. Každý subjekt bude požádán, aby absolvoval 5 studijních návštěv. Po úspěšném dokončení screeningové návštěvy (návštěva 1) se každý způsobilý subjekt zúčastní základní návštěvy (návštěva 2) a bude náhodně přidělen k léčbě ARM A nebo ARM B. V rámci základní návštěvy budou mít subjekty první ze dvou biopsie nádoru prsu. Všechny subjekty zahájí své PPI po základní návštěvě, subjekty randomizované do ARM B také začnou užívat aspirin v tomto okamžiku. Při návštěvě 3 všechny subjekty dostanou infuzi avelumabu. Při návštěvě 4 (následná návštěva A) každý subjekt podstoupí svou druhou výzkumnou biopsii a další výzkumný odběr krve, toto bude první ze dvou následných návštěv, přičemž návštěva 5 (následná návštěva B) ukončí účast pacientů.

Okna návštěv byla použita k usnadnění plánování návštěv v naději, že většina schůzek k výzkumu může probíhat v souladu s běžnými návštěvami pacientů v péči, aby se snížila jakákoli zátěž způsobená pacientovi.

Nežádoucí příhody (AEs) a Serious Adverse Events (SAEs) budou shromažďovány od okamžiku randomizace a budou shromažďovány až do návštěvy 5 (následná návštěva B). Veškeré ošetření po biopsii bude na uvážení ošetřujícího lékaře subjektu podle místního standardu péče.

IDENTIFIKACE A SCREENING PACIENTA

Studie bude provedena jako multicentrická studie sestávající ze čtyř ambulantních klinik sekundární péče NHS z celého Spojeného království. Každé pracoviště bylo vybráno pro svou odbornost v onkologii a schopnost identifikovat pacienty pro studii přímo z jejich klinik, přičemž každé centrum ošetří 20 až 40 pacientů ročně; tato skupina pacientů bude tvořit zdroj náboru ve studii, mohou být také použita místa PIC.

Potenciální účastníci budou identifikováni multidisciplinárním týmem hlavních řešitelů po nedávné diagnóze TNBC. Multidisciplinární tým musí být proškolen o protokolu studie a musí před prací na studii nebo identifikací účastníků podepsat delegování zkoušky a protokol školení. Potenciální účastníci budou mít alespoň 24 hodin na to, aby si přečetli informace o pacientovi a rozhodli se, zda by se chtěli studie zúčastnit. Účastníci musí být schopni poskytnout plně informovaný souhlas. Účastníci se během studijní léčby nesmí účastnit žádných jiných terapeutických studií, avšak jakmile budou dokončeny všechny studijní léčby uvedené ve schématu studie, nebude účast v dalších studiích ovlivněna.

Při screeningových návštěvách budou shromažďovány následující údaje: -

• Informovaný souhlas
• Demografie
• Zdravotní historie
• Souběžná medikace
• Kompletní fyzikální vyšetření
• Známky života
• 12svodový elektrokardiograf (EKG)
• Stav výkonu ECOG

• Krevní testy:-

  • Biochemie: AST nebo ALT, LDH, Alk Phos, celkový bilirubin, sodík, draslík, močovina, kreatinin, celkový protein, albumin, upravený vápník
  • Hematologie: FBC: Hb, krevní destičky, ANC, WBC, lymfocyty, bazofily, eozinofily
  • Funkce štítné žlázy: Volný T4, TSH
  • Analýza moči
• Těhotenský test
• Volitelné: Výdej sady vzorků mikrobiomu (vzorek stolice, vzorek slin, nosní výtěr)
• Základní hodnocení nádoru

ZÁKLADNÍ NÁVŠTĚVA

V době této návštěvy budou provedena tato hodnocení:

• Nežádoucí příhody
• Souběžná medikace
• Známky života
• Stav výkonu ECOG
• Způsobilost
• Randomizace
• Výzkum krve (cirkulující nádorová DNA (CtDNA); plazma pro analýzu cytokinů; extrakce PBMC pro imunofenotypizaci)
• Vzorek středního proudu moči na prostaglandiny
• Volitelné: Odběr sady vzorků mikrobiomu (vzorek stolice, vzorek slin, výtěr z nosu)
• Biopsie prsní tkáně
• Dispenzace před léčbou (rameno A: PPI NEBO rameno B: PPI + aspirin)
• Školení a výdej deníkových karet
• Připomenutí před léčbou Telefonický hovor
• LÉČBA A NÁSLEDNÉ NÁVŠTĚVY

Návštěva 3: I.V návštěva

V době této návštěvy budou provedena tato hodnocení:

• Hodnocení nežádoucích příhod
• Souběžná medikace
• Známky života
• *Laboratorní testy *(Biochemie, hematologie a analýza moči pouze v případě, že screeningové laboratoře byly > 14 dní před návštěvou 3)
• **Těhotenský test **(pouze pokud byl screeningový těhotenský test >14 dní před dnem návštěvy 3)
• Pouze výdej sady vzorků mikrobiomu (stolice, sliny, nosní výtěry)
• Vzorek středního proudu moči na prostaglandiny
• Deník – kontrola souladu před léčbou (rameno A: PPI, rameno B: PPI + aspirin)
• Avelumab (10 mg/kg i.v.)

Návštěva 4: Následná návštěva A V době této návštěvy budou provedena následující hodnocení

• Nežádoucí příhody
• Souběžná medikace
• Research Bloods (CtDNA); Plazma pro analýzu cytokinů; imunofenotypizace)
• Odběr sady vzorků mikrobiomu (vzorek stolice, vzorek slin, výtěr z nosu)
• Vzorek středního proudu moči na prostaglandiny
• Biopsie nádoru prsu
• Deník – kontrola souladu před léčbou (rameno A: PPI, rameno B: PPI + aspirin)

Návštěva 5: Sledování B

V době této návštěvy budou provedena tato hodnocení:

• Nežádoucí příhody
• Souběžná medikace
• Příznak řízené Fyzikální vyšetření
• Vitální funkce (BP, HR, Sp02, teplota)
• Stav výkonu ECOG

• Laboratorní krevní testy

  • Biochemie: AST nebo ALT, LDH, Alk Phos, celkový bilirubin, sodík, draslík, močovina, kreatinin, celkový protein, albumin, upravený vápník
  • Hematologie: FBC - Hb, krevní destičky, ANC, WBC, lymfocyty, bazofily, eozinofily
  • Funkce štítné žlázy: Volný T4, TSH
  • Analýza moči
• Research Bloods (CtDNA); Plazma pro analýzu cytokinů; imunofenotypizace)

PŘEZKOUMÁNÍ BEZPEČNOSTI Vytváří se nezávislý řídící výbor zkoušek (TSC) a výbor pro monitorování údajů (IDMC), které budou hodnotit údaje o bezpečnosti zkoušek jako skupina kombinované komise.

PŘEKLADOVÝ VÝZKUM Se souhlasem budou pacientům odebrány následující vzorky, které budou uchovávat Manchester Cancer Research

Biobanka centra (MCRC):

• Vzorky mikrobiomu
• Zkoumejte vzorky krve
• Biopsie prsní tkáně

Biobanka MCRC je držitelem etického schválení generické výzkumné tkáňové banky v rámci své licence HTA a uvolní vzorky pro příslušný výzkum pod podmínkou schválení přístupovým výborem Biobanky.