Neoadjuvantní kombinovaná léčba na bázi atezolizumabu u mužů s lokalizovaným karcinomem prostaty před radikální prostatektomií

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty.

   A. Subjekty s malobuněčným nebo neuroendokrinním PC nejsou způsobilé.

2. Způsobilý k radikální prostatektomii podle rozhodnutí urologického onkologa a subjekt souhlasí s provedením radikální prostatektomie.

   A. Urologický onkologický chirurg považuje za vhodný pro studii „okna příležitosti“.

3. Pouze pacienti s vysoce rizikovým onemocněním jsou způsobilí pro bezpečnostní úvodník pro každou kohortu. Pacienti s onemocněním se středním rizikem budou zahrnuti poté, co budou dokončeny předběžné analýzy pro odpovídající kohortu a PI určí, že je to bezpečné.

4. Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru, který je vhodný pro plánované analýzy studie, jak stanoví hlavní řešitel.

   1. Formalínem fixovaný parafínem zalitý (FFPE) vzorek tumoru v parafínovém bloku (výhodně) nebo alespoň 15 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy by měly být předloženy spolu se související patologickou zprávou před léčbou studie. Pokud je k dispozici pouze 10–14 sklíček, může být pacient stále způsobilý pro studii po získání souhlasu hlavního zkoušejícího.
   2. Pokud archivní nádorová tkáň není k dispozici nebo se zjistí, že není vhodná pro požadované testování, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu. Další informace o vzorcích nádorů odebraných při screeningu naleznete v části 6.3.
5. Subjekty nedostaly žádnou předchozí systémovou nebo lokálně řízenou terapii PC (viz vylučovací kritéria).
6. Věk >= 18 let
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

8. Požadavky na funkci orgánů a kostní dřeně:

   • Hemoglobin >= 9 g/dl
   • - Aby účastníci splnili toto kritérium, nesmějí dostat transfuzi během 2 týdnů před screeningem
   • Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mikrolitr (ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
   • Absolutní počet lymfocytů >= 500/ul
   • Krevní destičky >= 100 000/ul bez transfuze
   • Celkový bilirubin < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (známá Gilbertova choroba: < 3 x ULN)
   • Alkalická fosfatáza < 2 x ústavní ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) =< 2 x ústavní ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)) =< 2 x institucionální ULN
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ústavní ULN pro subjekty, které nedostávají terapeutickou antikoagulaci
   • Clearance kreatininu >= 30 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
   • Sérový kreatinin <=1,6 mg/dl (141 μmol/l) u žen a ≤1,9 mg/dl (168 μmol/l) u pacientů mužského pohlaví. Pacienti s hodnotami sérového kreatininu překračujícími limity mohou být způsobilí pro studii, pokud jejich odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) je >30
9. Hladina testosteronu > 150 ng/dl.

10. Antikoncepce: souhlas zůstat abstinent nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

    1. S partnerkami ve fertilním věku: muži musí zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 4 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu
    2. S těhotnými partnerkami: muži musí během období léčby a 4 měsíce po poslední dávce studované léčby zůstat abstinenti nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya
    3. Abstinence: spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
11. U pacientů užívajících terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim > 3 měsíce.
12. Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochota jej podepsat.
13. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího.

Kritéria vyloučení:

1. Důkaz metastatického onemocnění stanovený standardními stagingovými skeny.

   A. Skenování stagingu by se mělo provádět podle urologického standardu péče u pacientů podstupujících radikální prostatektomii [podle pokynů Americké urologické asociace (AUA)/National Comprehensive Cancer Network (NCCN)].

2. Není kandidátem na radikální prostatektomii, jak určil ošetřující urologický onkolog

3. Jakákoli předchozí systémová terapie PC, včetně antiandrogenů, androgenní deprivační terapie [agonista nebo antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH)], chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie, OR radiofarmaka.

   A. Subjekty, které užívají finasterid nebo dutasterid, musí přerušit terapii a podstoupit vymývací období 6 týdnů, aby se staly způsobilými pro studii. Screeningové postupy by měly začít po vymývací periodě

4. Předchozí radioterapie pro PC.

5. Jakákoli předchozí malignita v anamnéze, kromě:

   1. Nemelanomová rakovina kůže léčená s léčebným záměrem
   2. Carcinoma-in-situ (CIS) léčený s kurativním záměrem, bez známek recidivy nebo progrese onemocnění po dobu 3 let
   3. Vhodně léčená rakovina dělohy stadia I
   4. Všechny ostatní rakoviny: léčeny s kurativním záměrem a bez známek onemocnění při standardní péči následného sledování po dobu 5 let

6. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barre syndrom nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

   1. Do studie jsou vhodní jedinci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy, kteří jsou na substituční léčbě štítné žlázy se stabilní dávkou > 3 měsíce
   2. Pro studii jsou způsobilí jedinci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu, s glykovaným hemoglobinem (hemoglobin A1C) < 7,0. Všichni jedinci s kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu jsou způsobilí pro studii

   3. Subjekty s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni ze studie) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka pokrývá < 10 % plochy povrchu těla
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
      • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
7. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy vyžadující kortikosteroidy.
8. Anamnéza předchozího pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV).

9. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (chronická nebo akutní).

   1. Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV jsou způsobilé pro tuto studii.
   2. HCV pozitivita je definována jako pozitivní test na HCV protilátky následovaný pozitivním testem HCV ribonukleové kyseliny (RNA) při screeningu; test HCV RNA bude proveden pouze u subjektů, které mají pozitivní test na protilátky HCV.
10. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění třídy III nebo vyšší podle New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
11. Aktivní chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) vyžadující použití domácího kyslíku (O2) nebo systémové terapie steroidy > 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně.
12. Astma vyžadující systémové kortikosteroidy > 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně. Inhalační kortikosteroidy pro léčbu astmatu jsou povoleny.

13. Velký chirurgický zákrok (včetně operace kloubu) jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

    A. Umístění centrálního žilního přístupového katétru (např. portu nebo podobného) není považováno za velký chirurgický zákrok, a proto je povoleno.

14. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii.
15. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
16. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
17. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny v průběhu studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Poznámka: Protože inhibice IL-6 může interferovat s normální imunitní odpovědí na nový antigen, měli by být pacienti před zahájením léčby tocilizumabem informováni o všech doporučených očkováních, s výjimkou živých vakcín, aby se maximalizovala odpověď na vakcínu.
18. Léčba zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
19. Předchozí léčba inhibitory adenosinové osy, agonisty clusteru diferenciace 137 (CD137) nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně anticytotoxického proteinu 4 asociovaného s T-lymfocyty (CTLA-4), ant-PD-1 a anti-PD- L1 terapeutické protilátky.
20. Léčba systémovými imunostimulačními činidly [včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 (IL-2)] během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

21. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a přípravky proti nádorovému nekrotickému faktoru (TNF)) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekáváním potřeby systémové imunosupresivní léky v průběhu studie s následujícími výjimkami:

    1. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávají akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
    2. Pacienti, kteří dostávají mineralokortikoidy (např. ) jsou způsobilí ke studiu.
22. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
23. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu.
24. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich pomocných látek.
25. Předchozí léčba jakýmikoli terapiemi vyčerpávajícími buňky, včetně zkoumaných látek nebo schválených terapií, některé příklady zahrnují: CAMPATH, anti-shluk diferenciace 4 (CD4), anti-shluk diferenciace 5 (CD5), anti-shluk diferenciace 3 (CD3 ), anti-Cluster of Differentiation 19 (CD19) a anti-Cluster of Differentiation 20 (CD20).
26. Léčba intravenózním gamaglobulinem, plazmaferézou nebo kolonou Prosorba do 6 měsíců od výchozího stavu.
27. Předchozí léčba tocilizumabem (výjimka z tohoto kritéria může být udělena pro expozici jednorázovou dávkou na základě žádosti sponzora-zkoušejícího případ od případu).
28. Jakákoli předchozí léčba alkylačními činidly, jako je chlorambucil, nebo totální lymfoidní ozařování.
29. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze.
30. Důkazy o závažném nekontrolovaném souběžném onemocnění nervového systému, plic, ledvin, jater, endokrinního systému (včetně nekontrolovaného diabetes mellitus) nebo gastrointestinálního onemocnění (včetně komplikované divertikulitidy, ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby).
31. Jakákoli anamnéza nedávných závažných bakteriálních, virových, plísňových nebo jiných oportunních infekcí.
32. Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současné době aktivní), pokud nesouvisí s primárním vyšetřovaným onemocněním.
33. Jakýkoli zdravotní nebo psychologický stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího narušoval bezpečné dokončení hodnocení.
34. Těhotné ženy nebo kojící (kojící) matky.
35. Neuropatie nebo jiné stavy, které by mohly interferovat s hodnocením bolesti, pokud se netýkají primárního vyšetřovaného onemocnění.

36. Pacienti s nedostatečným periferním žilním přístupem

    Další vylučovací kritéria pro kohortu B (atezolizumab + etrumadenant):

37. Léčba známými substráty P-glykoproteinu (P-gp) s úzkým terapeutickým oknem, podávanými perorálně (např. digoxin) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.
38. Léčba známými silnými induktory CYP3A4 (např. 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

39. Léčba známými substráty proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) s úzkým terapeutickým oknem, podávanými perorálně (např. prazosin, rosuvastatin) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

    Další vylučovací kritéria pro kohortu C (atezolizumab + tocilizumab):

40. Známá aktivní infekce nebo anamnéza rekurentních bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí, včetně, ale bez omezení, TBC (tj. má známky a příznaky TBC) a atypického mykobakteriálního onemocnění, hepatitidy B a C a pásového oparu, ale s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek.