Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti SH-1028 u lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let, obě pohlaví.
• Histologické nebo cytologické potvrzení metastatického nebo lokálně pokročilého, relabujícího NSCLC, které nejsou kandidáty na kurativní léčbu.
• Potvrzení, že nádor obsahuje mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí EGFR-TKI (včetně delece exonu 19, L858R, L861Q, G719X nebo duální mutace) u dosud neléčených pacientů s NSCLC (bez systémové léčby nebo s relapsem po předchozí operaci; pacienti s lokální léčbou necílových lézí jsou akceptovány. (Toto kritérium platí pro dosud neléčené pacienty s NSCLC v části B).
• Pacienti musí mít potvrzený stav mutace T790M+, u kterých došlo k progresi onemocnění při předchozí kontinuální léčbě EGFR-TKI nebo klinický přínos z EGFR-TKI podle Jackmanových kritérií při kontinuální léčbě EGFR-TKI (PR/CR nebo SD pokračující ≥6 měsíců); Pacienti mohou dostávat více než jednu řadu systémové terapie. (Toto kritérium platí pro pacienty s EGFR-T790M+ v části A a části B).
• ECOG skóre 0-2 s minimální očekávanou délkou života 3 měsíce.
• Alespoň 1 léze, která nebyla předtím ozářena, kterou lze přesně změřit na začátku jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) , který je vhodný pro přesně opakovaná měření.
• Přiměřená rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak je prokázáno následujícími laboratorními hodnotami: a) absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×109/l; b) počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l; c) hemoglobin ≥ 90 g/l; d) ALT ≤ 2,5×ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo ALT ≤ 5×ULN v přítomnosti jaterních metastáz; e) AST ≤ 2,5×ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy, nebo AST ≤ 5×ULN v přítomnosti jaterních metastáz; f) Celkový bilirubin ≤ 1,5×ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo ≤ 3×ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz; g) Kreatinin ≤ 1,5×ULN nebo kreatinin > 1,5×ULN současně s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice).
• Ženy ve fertilním věku by měly během studie používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by během studie a do 6 měsíců po dokončení studie kojit a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test.
• Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci během studie a do 6 měsíců po dokončení studie (tj. kondomy).
• Nepředpokládejte další klinické hodnocení za 1 měsíc.
• Pacienti musí před přijetím do studie podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Léčba EGFR-TKI během 8 dnů nebo přibližně 5násobku poločasu specifického léku, podle toho, co je delší, studie s první dávkou.
• Jakákoli cytotoxická chemoterapie nebo imunologická terapie použitá pro předchozí léčebný režim nebo klinickou studii do 21 dnů od první dávky studijní léčby; Jakákoli cílová terapie (kromě EGFR-TKI) a endokrinní terapie použitá pro předchozí léčebný režim nebo klinickou studii do 14 dnů od první dávky studijní léčby.
• Kdysi používali třetí generaci EGFR-TKI, jako je Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky hodnocené léčby.
• Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne od první dávky studijní léčby, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, které musí být dokončeno do 4 týdnů první dávky studijní léčby.
• Pacient v současné době užívá (nebo nemůže vysadit alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby) lék nebo bylinný doplněk známý jako silný inhibitor nebo induktor CYP3A4.
• Během 4 týdnů použijte velké dávky glukokortikoidů (např. >10 mg/den prednisonu) nebo jiných imunosupresivních látek.
• Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), stupeň 1, v době zahájení léčby ve studii s výjimkou alopecie a stupně 2, neuropatie související s předchozí terapií platinou.
• Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy, antikonvulziva a mannitol po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze nebo aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii.
• Aktivní infekce (např. hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience [HIV]). (HBsAg je pozitivní, ale HBV-DNA < ULN a HCVAb je pozitivní, ale HCV-RNA < ULN lze akceptovat.）.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití EKG přístroje Screening Clinic a Fridericiina vzorce pro korekci QT intervalu.
  2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval >250 ms).
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Máte do pěti let jakýkoli jiný maligní nádor (kromě klinicky vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazálních buněk nebo rakoviny dlaždicového epitelu kůže).
• Jakákoli závažně abnormální gastrointestinální funkce by ovlivnila vychytávání, transport a absorpci léku, jako je neschopnost spolknout studovaný lék, refrakterní nauzea a zvracení, předchozí významná resekce střeva, opakující se průjem, atrofická gastritida (věk < 60 let), nezhojená závažná žaludeční onemocnění, Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida.
• Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku SH-1028 nebo na lék s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako SH-1028.
• Ženy, které kojí.
• Jakékoli onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.