Účinky treprostinilu na strukturu a funkci pravé komory u pacientů s plicní arteriální hypertenzí

A) Pravá komora (RV) u plicní hypertenze

Selhání RV je hlavní příčinou úmrtí u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH) a schopnost RV přizpůsobit se progresivnímu nárůstu plicní vaskulární rezistence spojené se změnami plicní vaskulatury u PAH je hlavním určujícím faktorem pacientovy funkční kapacitu a přežití.

Odpověď pravé komory (PK) na zvýšení afterloadu způsobeného plicními vaskulárními změnami charakteristickými pro PAH je klíčovým faktorem při rozvoji symptomů a při určování přežití. Strukturálně zvyšující se systolický a diastolický komorový tlak zvyšuje diastolický a systolický úsek na stěně pravé komory, což vede zpočátku ke zvýšení svalové hmoty (adaptivní hypertrofie) v důsledku zvýšené syntézy proteinů a zvýšení velikosti kardiomyocytů přidáním sarkomer. PK však nedokáže udržet adaptivní hypertrofii tváří v tvář trvalému tlakovému přetížení a nakonec dojde k přechodu k dilataci. V této fázi nedochází k dalšímu nárůstu nebo dokonce poklesu kontraktility PK, a to i přes další zvýšení zátěže. Jedním z důsledků dilatace pravé komory je zvýšení napětí stěny, které zvyšuje spotřebu kyslíku myokardem a současně snižuje perfuzi pravé komory, což vede k další snížené kontraktilitě a dilataci.

Přesné mechanismy vedoucí k rozvoji selhání PK u pacientů s PAH jsou stále nejasné. Předpokládá se několik mechanismů: ischemie myokardu pravé komory, dysfunkce mikrovaskulárních endoteliálních buněk a apoptóza myocytů. U těžké koncové fáze PAH mění PK svůj tvar z normální konformace na kulovitější a napětí stěny RV se zvyšuje, protože tloušťka stěny RV se nezvyšuje proporcionálně.

Vzhledem k důležitosti RV u PAH by mělo být zachování a zlepšení její funkce důležitými aspekty terapie; v současnosti však existuje jen málo údajů, které se konkrétně týkají tohoto aspektu léčebné odpovědi.

B) Vazodilatační léčba a RV u plicní hypertenze Přestože selhání RV je hlavní příčinou úmrtí u pacientů s plicní arteriální hypertenzí (PAH), nejsou k dispozici dostatečné údaje o účincích léčby PAH na geometrii a funkci RV, zejména proto, že hodnocení RV bylo provedeno brzdí jeho složitý srpkovitý tvar, velké infundibulum a jeho trabekulární charakter. . To platí zejména pro vazodilatační terapie. Takové terapie mohou ovlivnit RV prostřednictvím přímých kardiálně specifických účinků nebo nepřímých účinků snížením zátěže RV. V metaanalýze klinických studií specifických terapií PAH byla aktivní léčba spojena se snížením plicní vaskulární rezistence, která byla doprovázena snížením tlaku v plicnici a zvýšením tepového objemu, ale bez zvýšení kontraktility. což naznačuje, že současné terapie PAH mají převážně plicní vazodilatační účinky a mají omezené účinky specifické pro srdce. Ve studii léčby epoprostenolem byly po 12 týdnech léčby hlášeny příznivé účinky na strukturu a funkci RV (dilatace RV, zakřivení interventrikulárního septa a maximální trikuspidální regurgitační proudová rychlost) ve srovnání s placebem, se změnou vzdálenosti 6 minut chůze mezi výchozí hodnota a 12 týdnů nepřímo souvisí se změnou indexu diastolické excentricity a velikosti perikardiálního výpotku. Taková zlepšení mohou přispět ke klinickému zlepšení a prodlouženému přežití pozorovanému u epoprostenolu v jiných studiích.

Další důkazy o zlepšení parametrů RV pocházejí z deskriptivních studií využívajících řadu terapií specifických pro PAH; ty však obecně zahrnují malý počet pacientů, což spolu se skutečností, že takové studie hodnotily různé parametry (jak z hlediska funkčních parametrů, tak měření velikosti/hmotnosti pravé komory), ztěžuje hodnocení výsledků. dlouhodobější studie epoprostenolu neprokázaly pozitivní léčebný účinek na velikost/hmotnost pravé komory, i když bez srovnávacího ramene není možné určit, zda dlouhodobá terapie zpomalila rychlost hypertrofie nebo dilatace pravé komory.

Celkově tedy zbývá plně prozkoumat účinky terapií specifických pro PAH na funkci RV.

C) Treprostinil Treprostinil je tricyklický benzindenový analog prostacyklinu a jako takový má podobné protidestičkové a vazodilatační účinky, včetně akutní pulmonální vazodilatace.

Treprostinil, stabilní analog prostacyklinu, má podobné farmakologické účinky jako epoprostenol, avšak na rozdíl od epoprostenolu je treprostinil chemicky stabilní při pokojové teplotě a neutrální „síle vodíku“ (pH) a má delší poločas (eliminační poločas 4,5 hodiny s distribučním poločasem 40 minut ve srovnání s 2 až 3 minutami u epoprostenolu), což umožňuje kontinuální subkutánní infuzi [16]. Ve velké multicentrické randomizované kontrolované studii bylo prokázáno, že treprostinil zlepšuje zátěžovou kapacitu, klinický stav, funkční třídu, plicní hemodynamiku a kvalitu života u pacientů s plicní arteriální hypertenzí.

D) Hodnocení PK pomocí zobrazování srdeční magnetickou rezonancí V současnosti jsou nejpoužívanějšími neinvazivními technikami echokardiografie a zobrazování pomocí magnetické rezonance srdce) a byla navržena řada potenciálních ukazatelů hodnocených pomocí těchto metod. Zobrazování srdeční magnetickou rezonancí poskytuje vyšší prostorové rozlišení a není omezeno faktory ovlivňujícími echokardiografii (např. akustické okno). Srdeční magnetická rezonance umožňuje vizualizaci a měření komplexní trojrozměrné geometrie, a proto je zvláště vhodná pro komplexní morfologii PK. Přesné, neinvazivní hodnocení srdečních objemů a funkce je možné bez potřeby geometrických aproximací, zatímco hodnocení, jako je měření průtoku v srdci a velkých cévách pomocí technik, jako je filmový fázový kontrast, poskytují komplexnější údaje o srdeční funkci než echokardiografie.