Nízká dávka ipilimumabu s pembrolizumabem při léčbě pacientů s melanomem, který se rozšířil do mozku

Kritéria pro zařazení:

• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC (Institucionální kontrolní rada/nezávislá etická komise) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.
• Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testování a další požadavky studie.
• Histologicky potvrzený maligní melanom s měřitelnými metastázami v mozku (>= 0,5 cm).
• Alespoň jedna měřitelná intrakraniální cílová léze, která dříve nebyla léčena lokální terapií (žádná předchozí stereotaktická radiochirurgie [SRS] u této léze). Největší průměr >= 0,5 cm, ale =< 3 cm, jak bylo stanoveno pomocí MRI s kontrastem.

• Reprezentativní vzorky tumoru fixované ve formalínu zalité v parafínu (FFPE) v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) NEBO alespoň 4 nebarvená sklíčka s přidruženou patologickou zprávou pro testování exprese tumoru PD-L1:

  • Nádorová tkáň by měla mít dobrou kvalitu na základě celkového a životaschopného obsahu nádoru.
  • Pacienti, kteří nemají vzorky tkáně, mohou během období screeningu podstoupit biopsii. Přijatelné vzorky zahrnují biopsie jádrové jehly pro hlubokou nádorovou tkáň nebo excizní, incizní, punčové nebo klešťové biopsie pro kožní, subkutánní nebo slizniční léze.
  • Nádorová tkáň z kostních metastáz není hodnotitelná pro expresi PD-L1, a proto není přijatelná.
  • Pokud však opakovaná biopsie není možná a není k dispozici žádná archivní tkáň, může být stále zařazen pacient
• Předchozí stereotaktická radioterapie (SRT) a předchozí excize až 5 MBM je povolena, pokud došlo k úplnému uzdravení, bez neurologických následků a zůstaly měřitelné léze. Růst nebo změna dříve ozářených lézí nebudou považovány za měřitelné. Opětovný růst v dutině dříve vyříznuté léze nebude považován za měřitelný. Poznámka: Jakákoli předchozí SRT k mozkovým lézím nebo předchozí excize musí proběhnout >= 2 týdny před začátkem dávkování pro tuto studii.
• Předchozí ozařování do necentrálního nervového systému (mimo CNS) je povoleno a pro zahájení léčby nevyžaduje vymývací období.
• Subjekty musí být bez neurologických známek a symptomů souvisejících s metastatickými lézemi mozku a nesmějí mít potřebu nebo dostávat systémovou kortikosteroidní terapii během 10 dnů před zahájením protokolární terapie.
• Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 1.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/ul.
• Krevní destičky >= 100 000/ul.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l.
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 30 l/min s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN. GFR (glomerulární filtrace) lze také použít místo kreatininu nebo CrCl (clearance kreatininu).
• Celkový bilirubin =< 1,5 ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami).
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test do 3 dnů před zahájením podávání. Musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. WOCBP musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních pokynů v protokolu. Poznámka: Účastnice se může zúčastnit, pokud není ženou ve fertilním věku, jak je definováno v protokolu.
• Plodní muži musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce, jak je popsána v protokolu, během užívání studovaného léku a až 120 dnů po poslední dávce studovaného léku a také se během tohoto období zdržet darování spermatu.
• Veškerá související toxicita z předchozí nebo souběžné léčby rakoviny musí být vyřešena (do =< stupeň 1 nebo výchozí hodnota) před podáním studijní léčby.
• Steroidy pro fyziologickou náhradu jsou povoleny.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza známého leptomeningeálního postižení (lumbální punkce není nutná).
• Předchozí stereotaktická nebo vysoce konformní radioterapie během 2 týdnů před zahájením dávkování pro tuto studii. Všimněte si, že pole stereotaktické radioterapie nesmí obsahovat léze indexu mozku.
• Subjekty dříve léčené SRT > 5 lézí v mozku
• Velikost mozkové léze > 3 cm.

• Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu. Přípustná předchozí léčba: Schválené adjuvantní terapie, které mohou zahrnovat molekulárně cílená činidla, IFN-· a ipilimumab.

  • Pacienti, kteří dostávali ipilimumab jako adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu, musí podstoupit 6měsíční výplach před podáním jakékoli dávky v této studii.
  • Kohorta A: Předchozí anti-PD v adjuvantní léčbě je povolena, ale vymývací období je 6 měsíců.
  • Pro kohortu B: Vhodné jsou pacienti s neresekovatelným metastatickým melanomem, kteří v minulosti dostávali buď anti-PD-1 nebo PDL-1. Doba vymývání minimálně 3 týdny.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Subjekty s vážným zdravotním, neurologickým nebo psychiatrickým stavem, u kterých se usoudí, že nejsou schopné plně vyhovět studijní terapii nebo hodnocení, by neměli být zapsáni.

• Subjekt má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let. Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou léčbu povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu děložního čípku in situ nebo jiného karcinomu in situ. Subjekty s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu >= 2 let jsou způsobilé.

  • Vyloučení rakoviny kůže: Vezměte prosím na vědomí, že bazaliom a spinocelulární karcinom jsou osvobozeny od nutnosti resekce před léčbou. (Resekci lze dokončit po zahájení léčby).
• Má známou anamnézu nebo je pozitivní na hepatitidu B (reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (je detekována ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C [HCV] [kvalitativní]). Poznámka: Bez známé historie je k určení způsobilosti nutné provést testování. Testování protilátek proti hepatitidě C (Ab) je povoleno pro účely screeningu v zemích, kde HCV RNA není součástí standardní péče.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Použití kortikosteroidů není povoleno po dobu 10 dnů před zahájením léčby (na základě 5násobku očekávaného poločasu dexamethasonu) s výjimkou pacientů, kteří užívají steroidy jako fyziologickou náhradu. Pokud byla použita alternativní léčba kortikosteroidy, je nutná konzultace s lékařským monitorem sponzora, aby se určilo vymývací období před zahájením studijní léčby.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Jedinci s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí adjuvantní terapií ipilimumabem s výjimkou těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi).
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie (s výjimkou resekce rakoviny kůže) nebo významné traumatické poranění během 14 dnů od zahájení studie s lékem (pokud se rána nezhojila) nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.
• Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Ženy, které kojí nebo jsou těhotné.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění (tj. aktivní infekce >= stupeň 2) nebo souběžný stav, který by podle názoru výzkumníka interferoval s cílovými body studie nebo se schopností subjektu účastnit se.
• Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění nebo městnavého srdečního selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2. Subjekty nesmí mít nestabilní anginu pectoris (anginózní symptomy v klidu) nebo nově vzniklou anginu pectoris během posledních 3 měsíců nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíce.
• Užívání zkoumaného léku do 14 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) od první dávky ipilimumabu a pembrolizumabu.
• Má v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.