Studie fáze II eribulinu a pembrolizumabu u sarkomů měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený liposarkom, leiomyosarkom nebo nediferencovaný/neklasifikovaný pleomorfní sarkom patologem Dana-Farber Cancer Institute nebo Massachusetts General Hospital
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii chemoterapie. Bez omezení na předchozí linie terapie.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl během prvních 2 týdnů před první dávkou studovaných léčiv, je povolena transfuze.
  • celkový bilirubin ≤1,5× institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)<2,5 x ULN u účastníka bez zdokumentovaných jaterních metastáz; ALT a AST <5,0 x ULN u účastníka s dokumentovanými jaterními metastázami
  • kreatinin ≤1,5× ULN NEBO
  • clearance kreatininu ≥50 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce níže):
  • CrCl u žen = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl
  • Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg 72 x sérový kreatinin v mg/dl
• Dostupné archivní nádorové tkáně včetně zafixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) nebo čerstvě zmrazené, nebo ochotně podstoupit základní biopsii pro studie korelativních biomarkerů nádorové tkáně.

• Účinky eribulinu a pembrolizumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze G tohoto protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně 20 týdnů, což odpovídá době potřebné k odstranění jakékoli studijní léčby, plus dalších 120 dnů (cyklus spermatogeneze) po poslední dávka studijní léčby. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha G), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v příloze G OR
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 20 týdnů plus dalších 30 dnů (menstruační cyklus) řídit pokyny pro antikoncepci v příloze G po poslední dávce studijní léčby.
  • WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu nejméně 20 týdnů plus dalších 30 dnů po poslední dávce hodnoceného léku. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením léčby eribulinem a pembrolizumabem. Ženy nesmí kojit. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), antikoncepci nepotřebují. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru nižší než 40 mIU/ml.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili standardní chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů před vstupem do studie.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (stupeň 2 nebo vyšší toxicity) v důsledku podaných látek, radioterapie nebo chirurgického zákroku před více než 3 týdny, s výjimkou alopecie.
• Předchozí léčba eribulinem nebo jakoukoli látkou proti PD-1, PD-L1 nebo PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) .
• Účastníci, kteří se v současné době účastní nebo se účastnili studie zkoumané látky nebo použili zkušební zařízení během 3 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 3 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují léčbu ke kontrole symptomů. Účastníci s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu alespoň 4 týdny před registrací, jsou neurologicky stabilní a nezaznamenali žádné nové neurologické příznaky za poslední 4 týdny před vstupem do studie a zotavili se z účinků radioterapie nebo operaci. Nesmí také existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (>10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu alespoň 2 týdnů před podáním studovaného léku. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku, radiochirurgii, chirurgický zákrok nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou.
• Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Neschopnost dodržet studijní a/nebo následné postupy.
• Anamnéza závažné hypersenzitivní reakce (≥3. stupně) na jakoukoli monoklonální protilátku.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Eribulin nebo Pembrolizumab.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které podle názoru PI činí účastníky nežádoucí účastnit se studie nebo což by ohrozilo soulad s požadavky zkoušky a studie.
• Těhotné ženy (WOCBP, které měly pozitivní těhotenský test v séru při screeningu nebo 72 hodin před zahájením protokolu studie) jsou z této studie vyloučeny, protože účinky Eribulinu a pembrolizumabu na vyvíjející se plod nejsou známy. Existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky eribulinem a pembrolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena eribulinem a pembrolizumabem.
• Protože účinky pembrolizumabu na chronickou virovou infekci nejsou dobře známy, měli by být účastníci vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) (skutečně pozitivní) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS) nebo pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Účastníci s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci životně důležitých orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, jsou vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na účastníky s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, jako je roztroušená skleróza, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barreův syndrom nebo myasthenia gravis; účastníci s anamnézou systémového autoimunitního onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo hepatitida; a účastníci s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonova syndromu nebo fosfolipidového syndromu. Tito účastníci by měli být vyloučeni z důvodu rizika recidivy nebo exacerbace onemocnění. Způsobilí jsou účastníci s vitiligem nebo endokrinní deficiencí, včetně tyreoiditidy léčené náhradními hormony, jako jsou fyziologické kortikosteroidy. Účastníci s revmatoidní artritidou nebo jinými artropatiemi; Sjögrenův syndrom; psoriáza kontrolovaná topickou medikací; nebo účastníci s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA) nebo protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby, ale jinak by měli být způsobilí.
• Účastníci se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Účastníci by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky <10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Účastníci mohou používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když <10 mg/den ekvivalentů prednisonu. Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• Účastníci s anamnézou pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění.
• Primární imunodeficience nebo transplantace solidních orgánů v anamnéze.
• Účastníci, kteří měli známky aktivní nebo akutní divertikulitidy, intraabdominálního abscesu, GI obstrukce nebo píštěle nebo abdominální karcinomatózy (což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva), by měli být před vstupem do studie vyhodnoceni z hlediska možné potřeby další léčby.